Soutenance mémoire
La radiothérapie
Avec près de 200 000 patients traités chaque année en France, la radiothérapie est, avec l’exérèse chirurgicale et la chimiothérapie, l’une des trois principales stratégies thérapeutiques existant actuellement pour traiter les patients atteints de cancers. Celle-ci consiste en l’utilisation de rayonnements ionisants destinés à traiter de façon localisée et noninvasive la zone tumorale. La prescription de séances de radiothérapie peut être décidée selon plusieurs perspectives. Premièrement, l’irradiation peut être réalisée dans un but curatif afin de stériliser la tumeur. Une association avec de la chimiothérapie ou de la chirurgie est alors possible en fonction de la localisation de la masse tumorale et du degré d’avancement de la maladie. Ces associations permettent de plus de limiter les risques de reprise tumorale en s’assurant de traiter au mieux l’ensemble des cellules atteintes, y compris celles disséminées dans les tissus sains situés à proximité de la zone cible. Secondement, la radiothérapie peut également être proposée aux personnes présentant un cancer trop évolué ou métastatique. L’objectif est alors de contrôler la progression de la maladie à l’aide de doses cumulées plus faibles (traitements courts) pour soulager les patients. On parle alors de radiothérapie palliative. Enfin, la radiothérapie présente également des vertus antalgiques, hémostatiques ou décompressives utiles pour traiter certains symptômes particulièrement gênants pour les malades. Cette utilisation porte le nom de radiothérapie symptomatique.
La radiothérapie est donc une arme de prédilection dans l’arsenal thérapeutique dont disposent les médecins mais celle-ci n’est malheureusement pas sans risque. En effet, l’action des rayonnements ionisants n’étant pas spécifique des cellules cancéreuses, elle affecte également les tissus sains à proximité de la zone à traiter. Des pathologies secondaires, aiguës et/ou chroniques, de sévérité variable, peuvent ainsi apparaître chez les patients dans les semaines ou les mois suivant l’irradiation . Ceci est un problème majeur qui peut altérer de façon drastique la qualité de vie des patients concernés.
Les rayonnements ionisants
Les différents types de rayonnements
Un rayonnement correspond à une émission d’énergie sous la forme d’une onde ou de particules. En interagissant avec la matière qu’elles traversent, les radiations peuvent « arracher » des électrons aux atomes la constituant. Ceux-ci deviennent ainsi chargés et on parle alors d’ionisation. On distingue plusieurs types de rayonnements ionisants : α, β, γ, X et neutroniques ; chacun d’entre eux possédant des niveaux d’énergie et de pénétration de la matière différents. Les rayonnements α et β (avec l’émission respective de noyaux d’hélium ou d’électrons) ont un faible pouvoir de pénétration alors que les rayonnements X et γ, correspondant à des photons énergétiques, sont dits pénétrants. En plus de la nature des particules émises et de leur capacité à entrer dans la matière, l’effet d’un rayonnement va également dépendre du niveau d’énergie des particules émises. De cette façon, les rayonnements sont classés en fonction de la quantité d’énergie qu’ils peuvent déposer. Les rayons X, γ et les particules β entrainent ainsi un faible dépôt d’énergie dans la matière, alors que les particules α et les neutrons induisent le dépôt d’une plus grande quantité d’énergie. Ainsi pour chaque type de particules, des effets distincts seront provoqués au sein de la matière et des moyens de protection de différentes natures seront nécessaires pour les bloquer (figure 1).
Les effets biologiques des rayonnements ionisants
Au niveau cellulaire
En conséquence des effets physiques précédemment évoqués, l’exposition de tissus biologiques à des rayonnements ionisants va déclencher toute une série d’évènements au sein de ceux-ci. Au niveau cellulaire une irradiation est à l’origine de multiples dommages, que ce soit via une action directe des rayonnements ionisants ou majoritairement par l’intermédiaire d’une importante production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS, Reactive Oxygen Species). En effet, un dépôt direct d’énergie sur les molécules d’ADN peut induire diverses altérations comme des cassures simple- ou double-brin, ou bien encore des pertes de base . Concernant les effets indirects, sous l’action des radiations une radiolyse des molécules d’eau présentes dans les cellules est provoquée, libérant ainsi plusieurs composés fortement oxydants : O2-. , H. , HO. , H2O2 (figure 2). Ces ROS sont alors capables d’oxyder divers composants cellulaires, tels que les acides nucléiques, les protéines et les lipides .
De tels évènements altèrent fortement le fonctionnement normal des cellules. Toutefois, que ce soit via des effets directs ou indirects, l’impact des rayonnements ionisants sur les cellules dépend fortement de la phase dans laquelle celles-ci se trouvent . En effet, des cellules quiescentes ou en phase S sont plus radio résistantes que des cellules en phase M, dont la radiosensibilité est maximale. Les radiations ont donc un effet particulièrement délétère sur les cellules possédant une forte activité mitotique, telles que les cellules cancéreuses. C’est sur ce constat qu’a été bâti le principe d’utilisation de la radiothérapie comme pilier thérapeutique anti cancer. Il est de plus connu que l’accumulation de faibles doses en remplacement d’une dose unique plus forte, augmente la capacité des rayonnements à contrôler la croissance tumorale tout en laissant la possibilité aux cellules saines qui se divisent théoriquement plus lentement de réparer leurs dommages. Ceci correspond au principe de fractionnement de dose.
L’exposition de cellules saines à des radiations est malgré tout néfaste, quelle que soit la dose reçue. Cependant, les cellules disposent de plusieurs mécanismes permettant de pallier à cette situation : l’interruption du cycle cellulaire, la mise en place des mécanismes de réparation de l’ADN ainsi que la mort programmée. Pour permettre le bon déroulement de la division cellulaire et éviter également la transmission de données génétiques altérées, divers points de contrôles peuvent être activés au cours du cycle. Ceux-ci sont au nombre de trois et sont répartis ainsi : fin de phase G1, phase S et transition G2/M .
Lorsque des situations aberrantes sont détectées, le cycle est alors interrompu pour permettre le rétablissement normal de la situation. Concernant les lésions à l’ADN, des altérations ou des pertes de bases peuvent être provoquées mais également des cassures simple- ou double-brin ainsi que des pontages intra- ou inter-brins et des liaisons ADNprotéines. Concernant la réparation de ces altérations, les oxydations ou pertes de bases nucléotidiques peuvent être réparées par excision puis resynthèse à partir du brin complémentaire. Les cassures simple-brin peuvent également être comblées par complémentarité de bases, ce qui n’est pas le cas lorsque les deux brins complémentaires sont lésés. La situation est alors plus complexe et nécessite l’utilisation du mécanisme de recombinaison homologue qui permet d’échanger une portion de brin avec le chromosome homologue afin que celui-ci serve de matrice. La lésion peut alors être résolue comme une cassure simple-brin. Toutefois un tel procédé n’est pas simple à résoudre et peut être à l’origine de pertes d’informations. Un autre mécanisme de réparation, moins fidèle, existe également : la NHEJ (Non-Homologous End-Joining). Celui-ci permet pour sa part de reconstituer la continuité des brins d’ADN sans toutefois permettre le remplacement des informations manquantes. Ce mécanisme est donc souvent associé à des mutations dont la plupart du temps des délétions. De par la complexité de leur résolution, les cassures doublebrin sont donc les altérations les plus dommageables pour la viabilité cellulaire après exposition à des rayonnements ionisants . Malgré l’existence de ces systèmes de réparation, les altérations de l’ADN ne peuvent pourtant pas toujours être corrigées. La cellule enclenche alors un processus de mort programmée, l’apoptose. D’autre part, lorsque les réparations n’ont pas correctement été effectuées, qu’il y a une anomalie chromosomique ou un défaut de formation du fuseau mitotique, la division cellulaire risque alors d’échouer et de conduire à l’induction du phénomène de catastrophe mitotique .
La quantité et la nature des lésions créées au niveau des acides nucléiques lors d’une irradiation a donc un fort impact sur la viabilité cellulaire. Mais ce ne sont pas pour autant les seuls éléments cellulaires pouvant être endommagés. En effet, au niveau membranaire par exemple, les ROS sont capables de provoquer des changements structurels et conformationnels des protéines et des lipides (peroxydation lipidique) . Ces modifications peuvent ainsi conduire à l’arrêt, ou au contraire l’activation anormale, de voies de signalisation via la modification d’activité de récepteurs membranaires ou bien de radeaux lipidiques riches en céramides .
Au niveau tissulaire
Via l’accumulation de dommages au niveau cellulaire, l’irradiation peut dans certains cas avoir de graves répercussions sur la fonctionnalité de l’organe atteint. En effet, bien que les plans de traitement soient prévus de façon à épargner au maximum les tissus sains, plusieurs types cellulaires non-tumoraux peuvent malgré tout être inclus dans le volume cible et, via leur altération, être à l’origine du développement de pathologies radio-induites précoces et/ou tardives. L’atteinte du compartiment proliférant (cellules souches et progéniteurs) d’un organe est connue de longue date pour être à l’origine d’effets aigus sévères comme le syndrome hématopoïétique ou le syndrome gastro-intestinal. Ce sont d’ailleurs ces observations qui sont à l’origine de la popularité du dogme de la « cellule cible ». Brièvement, celui-ci stipule que :
– La réponse tissulaire aux rayonnements reflète la mort cellulaire au sein d’une population souche « cible »
– Des niveaux de dommages tissulaires équivalents, issus de différents types de rayonnements ou de différents protocoles de fractionnement, correspondent à des niveaux identiques de mort cellulaire
– Les cellules cibles survivantes sont capables de proliférer et de régénérer le tissu .
|
Table des matières
Introduction
Chapitre I : La radiothérapie
1. Les rayonnements ionisants
A. Les différents types de rayonnements
B. Les effets biologiques des rayonnements ionisants
2. Irradiation et réponse inflammatoire
3. Organisation tissulaire et impact des rayonnements ionisants
4. Prévisions de traitements en radiothérapie et organes à risques
5. Les différentes techniques en radiothérapie
A. Les radiothérapies champ large en trois dimensions
B. La radiothérapie en conditions stéréotaxiques
C. L’hadronthérapie
Chapitre II : Compartiment vasculaire et réponse aux rayonnements ionisants
1. Structure et composition du réseau vasculaire
2. Rôles physiologiques de l’endothélium
A. La perméabilité vasculaire
B. L’homéostase vasculaire
C. Le tonus vasomoteur
D. L’angiogenèse
E. La réponse immunitaire
3. Réponse de l’endothélium vasculaire face aux rayonnements ionisants
A. L’apoptose endothéliale radio-induite
B. L’activation de l’endothélium après irradiation
4. Les acteurs vasculaires des dommages radio-induits aux tissus sains
A. Le Plasminogen Activator Inhibitor-type 1 (PAI-1)
B. L’Hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1α)
C. La transition endothélio-mésenchymateuse
Chapitre III : Physiologie, radiobiologie et radiopathologie pulmonaire
1. Appareil respiratoire et anatomie pulmonaire
2. Physiologie pulmonaire
A. La ventilation pulmonaire
B. Les échanges gazeux alvéolo-capillaires
C. Explorations fonctionnelles respiratoires (EFR)
3. Pathologies pulmonaires
A. Au niveau trachéo-bronchique
B. Au niveau alvéolaire
C. Les cancers pulmonaires
4. Radiobiologie pulmonaire
A. Effets des radiations sur le compartiment épithélial
B. Effets des radiations sur le compartiment mésenchymateux
C. Effets des radiations sur le compartiment endothélial
5. Radiopathologie pulmonaire
A. La pneumonite aiguë radio-induite
B. La fibrose pulmonaire radio-induite
C. Données cliniques et thérapies des pneumopathies radiques
D. Les principaux acteurs de la fibrose pulmonaire radio-induite
E. Modélisation de la fibrose pulmonaire radio-induite
Conclusion
Télécharger le rapport complet
