Cardiotoxicités liées au traitement par anthracyclines et/ou anti-HER 2 des cancers du sein

Avec plus de 150 000 décès par an en France, le cancer représente la première cause de mortalité (1). Actuellement, environ 370 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année et on estime qu’un homme sur deux et une femme sur trois se verront diagnostiquer un cancer avant l’âge de 85ans. Malgré une incidence qui ne cesse d’augmenter, la mortalité par cancer est en nette diminution ces dernières années. Ceci peut être attribué aux nombreuses campagnes de prévention, aux progrès des techniques de dépistage mais aussi à la recherche dans ce domaine permettant l’essor de nouvelles thérapeutiques anti-cancéreuses, toujours plus efficaces. Ainsi, la prévalence de personnes, en France, traitées ou qui ont été traitées pour un cancer, ne cesse d’augmenter ; nous comptons plus de 3 millions de personnes de plus de 15ans qui ont ou ont eu un cancer au cours de leur vie (2-4). Le cancer peut donc parfois être considéré comme une maladie chronique et, ainsi, la qualité de vie et le devenir des patients sont devenus des enjeux nouveaux. Ce concept de maladie de longue durée, introduit en effet une nouvelle problématique que sont les complications liées à l’exposition des thérapeutiques anti-cancéreuses. On sait en effet que ces traitements, qu’il s’agisse de chimiothérapies « conventionnelles » comme les Anthracyclines ou de molécules plus récentes comme les « thérapies ciblées », sont associés à l’apparition d’effets secondaires, notamment cardiovasculaires, qui apparaissent parmi les plus graves (5). De plus, le vieillissement de la population générale et l’existence de facteurs de risque communs aux cancers et pathologies cardiovasculaires, font que les patients traités pour un cancer sont souvent plus vulnérables face à ce type de complications.

Un des exemples les plus frappants est celui du cancer du sein. Avec plus de 54000 nouveaux cas chaque année et un taux d’incidence de 94,7 pour 100 000 femmes, il représente le deuxième cancer le plus fréquent en France et le plus fréquent chez la femme. La détection de plus en plus précoce mais aussi les avancées dans le traitement du cancer du sein ont conduit à un nombre croissant de survivants et on estime aujourd’hui à 650 000 le nombre de patients qui ont ou ont eu un cancer du sein au cours de leur vie (2). Ces survivants sont à risque de complications cardiovasculaires à long terme, d’une part, du fait de facteurs de risque communs comme le tabagisme et l’obésité et d’autre part, du fait de la potentielle toxicité cardiaque des traitements actuels du cancer du sein comme les Anthracyclines, les anti-HER2 (trastuzumab et pertuzumab) et la radiothérapie (7-9). Ainsi, pour les patientes diagnostiquées à un stade précoce et celles les plus âgées, les maladies cardiovasculaires représentent une plus grande menace de mortalité que le cancer du sein lui-même (10-11). Le risque de décès par maladie cardiovasculaire est plus important chez les patients ayant survécu à un cancer du sein que chez les patients sans histoire de cancer du sein.

Ces complications cardiovasculaires sont regroupées sous le terme de cardiotoxicité qui définit tout évènement cardiovasculaire, que ce soit l’apparition ou l’aggravation d’une pathologie préexistante, chez un patient traité pour un cancer par une ou des molécules connues pour leur potentielle toxicité cardiaque. Différents types de cardiotoxicité sont décrits. Il peut s’agir d’une hypertension artérielle, d’un allongement du QT corrigé, d’un trouble du rythme, d’une pathologie thrombo embolique artérielle ou veineuse ou enfin, d’une dysfonction systolique ventriculaire gauche associée ou non à de l’insuffisance cardiaque.

Les mécanismes physiopathologiques de cette toxicité myocardique sont aujourd’hui bien connus et il est classique de les séparer en deux grands types. La toxicité de type 1, dont le chef de file sont les Anthracyclines, liée à l’inhibition de la Topoisomérase II et la libération de radicaux oxydatifs, est dite dose-dépendante avec effets cumulatifs liés à la dose reçue, et plutôt irréversible avec nécrose myocytaire (12-13). A l’opposé, la toxicité de type 2, représentée par les thérapies ciblées dont le plus classique est le Trastuzumab, qui agissent sur des voies de signalisation cellulaires spécifiques, est dite doseindépendante, et plutôt réversible par dysfonction myocytaire (14-15). Cette classification est cependant imparfaite et les phénomènes décrits sont parfois intriqués ; une toxicité irréversible est par exemple parfois constatée sous thérapie ciblée .

La fréquence et la gravité des toxicités cardiovasculaires liées au traitement du cancer, qui peuvent entraver le pronostic du patient, soit par perte de chance du fait de l’arrêt des thérapeutiques anti-cancéreuses, soit du fait de le toxicité cardiovasculaire elle-même, justifient la mise en place de protocoles de soins et de surveillance standardisés. Pourtant, les recommandations quant à la prise en charge de ces patients étaient rares il y a encore peu de temps. Une enquête récente menée par notre équipe a même révélé une grande hétérogénéité dans la surveillance et la prise en charge des patients traités pour un cancer par une molécule potentiellement cardio-toxique .

C’est ainsi que ces dernières années, face à ces pathologies émergentes, est apparue la nécessité d’une collaboration étroite entre cardiologues et oncologues pour assurer une prise en charge globale des patients traités pour un cancer (17-19). Est alors née une nouvelle spécialité, la cardio-oncologie (20-21) dont les défis sont multiples et passent par l’évaluation du risque cardiovasculaire pré-thérapeutique, la prévention des effets toxiques cardiaques et le dépistage spécifique et précoce d’une éventuelle cardiotoxicité (y compris à long terme) afin d’initier son traitement le plus tôt possible. Tout ceci doit être réalisé en concertation avec l’équipe d’oncologie afin de décider du management de la thérapie anti-cancéreuse, notamment en présence d’une cardio-toxicité afin de ne pas contre indiquer trop vite le traitement.

En 2009, la première société́ savante consacrée à̀ cette thématique, l’« International CardiOncology Society » a été́ créée. C’est en 2015 que s’est créé́ le premier centre français de cardio-oncologie, le « Centre Méditerranéen Hospitalo-Universitaire de Cardiologie Oncologique (Medi-CO center) » au sein du CHU de Marseille à l’Hôpital Nord.

Parmi les différents types de cardiotoxicité, l’apparition d’une dysfonction systolique ventriculaire gauche apparait comme l’une des plus graves. Plusieurs définitions de cette dysfonction systolique ventriculaire gauche ont été proposées et nous retiendrons, dans notre étude, celle proposée par le dernier consensus d’expert de 2016 : une baisse de 10 points de la FEVG initiale avec une FEVG résiduelle inférieure à 50%, confirmé à 2-3 semaines du diagnostic (22). Bien que la baisse de la FEVG soit le marqueur de référence pour le diagnostic de cette complication, on sait qu’il s’agit d’un paramètre trop tardif. En effet, une large étude portant sur des femmes traitées par Anthracycline et plus ou moins Trastuzumab pour un cancer du sein, a montré qu’une baisse de la FEVG après traitement était liée à un taux élevé d’évènements cardiovasculaires au cours du suivi (23). Un des défis actuels est donc de détecter le plus précocement possible cette complication, avant même l’apparition d’une baisse de la FEVG.

Aujourd’hui, le dosage de la troponine et la mesure du strain longitudinal global (SLG) apparaissent dans le dernier consensus d’experts comme des outils d’évaluation du risque et de dépistage précoce de la dysfonction systolique VG. Leur mesure itérative est ainsi recommandée au cours du suivi d’un patient traité pour un cancer, à une fréquence adaptée au type de molécule reçue. Ces recommandations s’appuient sur plusieurs études qui ont suggéré que l’élévation de la troponine ou la baisse de SLG prédisaient l’apparition précoce ou plus tardive d’une dysfonction cardiaque. La troponine est un complexe protéique qui entre dans la constitution des fibres musculaires et régule leur contraction. Il s’agit d’un complexe formé de trois protéines : les troponines I, C et T. Il existe des isoformes spécifiques du muscle cardiaque pour les troponine T et I, qui ont donc un intérêt clinique puisque l’élévation de leur taux sérique (en général une valeur supérieure au 99° percentile) signera de manière spécifique une agression myocytaire. Plusieurs études, menées notamment par l’équipe italienne du Dr Cardinale, ont montré, chez des patients traités par Anthracyclines ou Trastuzumab, une très bonne corrélation entre élévation de la troponine et apparition d’une dysfonction systolique ventriculaire gauche au cours du suivi (24-26). Le SLG est un paramètre d’évaluation de la fonction systolique ventriculaire gauche. Il correspond à l’étude de la déformation du tissu myocardique par mesure du raccourcissement d’un segment myocardique par rapport à son état initial dans les différents axes de l’espace. Il a, lui aussi, été largement étudié et plusieurs travaux récents ont montré sa valeur dans la détection précoce d’une dysfonction systolique ventriculaire gauche. Il est maintenant reconnu qu’une altération du SLG précède l’altération de la FEVG (27) et il a été montré que ce dernier est également un marqueur fiable et précoce de dysfonctionnement cardiaque chez les patients traités pour un cancer du sein (28-29). D’autres études ont montré que de coupler mesure du SLG et dosage de la troponine permettait d’augmenter la sensibilité et la spécificité pour prédire une cardiotoxicité chez les patients traités par Anthracyclines (30-31). Par ailleurs, la détection précoce d’une dysfonction cardiaque est d’autant plus importante qu’il a été démontré que la récupération ventriculaire gauche était d’autant meilleure que le traitement était instauré rapidement. Plusieurs travaux montrent que l’introduction de bétabloquants ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), à̀un stade précoce, permettrait même de prévenir l’altération de la FEVG au long cours .

Ainsi, le dernier consensus d’experts a défini la dysfonction systolique VG patente comme une diminution de la FEVG de 10 points par rapport à la FEVG initiale (avec FEVG résiduelle < 50%) et la dysfonction systolique ventriculaire gauche infra-clinique comme une baisse relative de 15% du SGL et/ou une élévation de la troponine (22). L’application de ces recommandations récentes, dont la plupart ont un faible niveau de preuve, n’a pas été étudiée dans la pratique quotidienne.

Incidence de la cardiotoxicité 

Après un délai médian de suivi de 177 jours (90-284), 17 patients (30%) ont présenté une cardiotoxicité imputable à l’exposition à une Anthracycline et/ou un anti HER2. L’âge médian de ces 17 patients était de 53 ans (47-54). Parmi eux, 14 n’avaient reçu que des Anthracyclines et 3 patients avaient bénéficié d’une Anthracycline suivie d’anti HER2. La dose cumulée médiane d’Anthracycline était de 210 mg/m2 (210- 210) d’équivalent doxorubicine, exactement identique à la médiane de la dose cumulée reçue dans le groupe sans cardiotoxicité. La cardiotoxicité était une dysfonction systolique ventriculaire gauche avec baisse de 25 points de la FEVG par rapport à la FEVG de base et une FEVG résiduelle à 40% dans un cas (2%), une baisse isolée du SLG dans 9 cas (53%), une élévation isolée de la troponine dans 4 cas (7%) et une baisse du SLG associée à une élévation de la troponine dans 3 cas (5%). Le délai médian d’apparition d’une cardiotoxicité était de 177 jours (90-284).

Facteurs prédictifs de cardiotoxicité 

Le développement d’une cardiotoxicité, notre critère composite, concernait donc 17 patients (30%). Le seul facteur statistiquement associé au développement d’une cardiotoxicité comme nous l’avions définie était l’IMC ; les patients qui n’ont pas présenté de cardiotoxicité avaient un IMC médian de 28 kg/m2, significativement plus haut que celui des patients qui ont présenté une cardiotoxicité au cours du suivi (OR : 0,83 ; IC 95% : 0,70-0,94 ; p = 0,005). La prise d’Anthracycline ou d’une hormonothérapie, l’existence d’une cardiopathie antérieure ou le nombre de facteurs de risque cardiovasculaires n’étaient pas associés de manière significative à la survenue d’une cardiotoxicité. Sans que les seuils de significativité ne soient atteints, le traitement antérieur par inhibiteur de l’enzyme de conversion ou antagoniste des récepteurs de l’Angiotensine II semblait avoir tendance à être un facteur protecteur (OR = 0,47, IC ?) et le tabagisme semblait avoir tendance à être un facteur de risque de cardiotoxicité (OR = 2,28, IC ?). L’administration de Trastuzumab était un facteur prédictif d’élévation isolée de la troponine (p = 0,02 ; OR = 12,5 ; IC = >1,80-141@).

Discussion

Principaux résultats de l’étude 

Cette étude montre que les signes évocateurs de cardiotoxicité ont été identifiés précocement après un délai médian de 177 jours (90-284) chez 30% des patients traités par Anthracyclines et/ou Trastuzumab pour un cancer du sein. Néanmoins, il ne s’agissait jamais de formes graves. En effet, un seul patient a présenté une insuffisance cardiaque résolutive après courte cure de diurétique, et un seul autre une baisse significative de la FEVG. Les autres patients ont présenté une élévation de la troponine et/ou une baisse du SGL. Malgré un faible effectif et un délai de suivi très court, nous avons pu identifier l’IMC bas comme un facteur prédictif de cardiotoxicité.

Evaluation de la cardiotoxicité 

La cardiotoxicité est un diagnostic difficile à poser. Il est en effet parfois difficile de s’assurer de l’imputabilité directe entre le traitement anticancéreux et la survenue de la cardiotoxicité du fait notamment que les patients traités pour un cancer reçoivent généralement plusieurs molécules cardiotoxiques voire une radiothérapie, elle aussi potentiellement pourvoyeuse d’effets indésirables cardiovasculaires. Dans notre population, les protocoles de chimiothérapie étaient homogènes du fait qu’il s’agissait uniquement de patients traités pour un cancer du sein, en première ligne pour 97% d’entre eux. Il n’existait pas de différence significative entre les groupes « toxicité » ou « absence de toxicité » pour la variable hormonothérapie (OR : 0,65 ; IC: 0,21- 1,97 ; p = 0,4). Par ailleurs, notre critère de jugement principal, bien que composite, ne comprenait que des paramètres bien définis et admis de tous dans le diagnostic de cardiotoxicité liée aux traitements anticancéreux (35). Les dosages de troponine étaient tous réalisés dans le même laboratoire de biochimie de l’hôpital Nord de Marseille, les mesures de FEVG et de SLG sur un même appareil et par des opérateurs entrainés, souvent unique au cours du suivi d’un patient. Nous pouvons donc accorder du crédit à nos taux d’incidence de cardiotoxicité.

Une seule patiente a présenté une baisse de la FEVG au cours du suivi. Ce résultat est cohérent avec les données de la littérature qui rapportent, pour des doses cumulées de Doxorubicine inférieures à 250 mg/m2, des taux faibles de dysfonction systolique ventriculaire gauche avec baisse de la FEVG, inférieurs à 1%. Une élévation de la troponine a été observée chez 12% des patients de notre étude. Ce taux est relativement bas par rapport à ceux rapportés dans la littérature qui sont plutôt entre 30 et 33% (36-43). Il est à noter qu’il s’agit d’études relativement anciennes et qui ont été menées chez des patients traités par des chimiothérapies hautes doses, protocoles différents de ceux utilisés aujourd’hui. D’autre part, ni la technique de dosage, ni le seuil de positivité de la troponine n’étaient standardisés entre ces différentes études. Il existait également une hétérogénéité dans les protocoles d’échantillonnage utilisés ; l’augmentation des concentrations de troponine a été détectée à différents intervalles après l’administration de la chimiothérapie dans les diverses études, indiquant qu’il peut être nécessaire de recueillir plusieurs échantillons de sang pour démontrer l’augmentation possible du marqueur. Dans notre étude, nous avons utilisé la Troponine I car semblant supérieure dans la littérature et pour des raisons de commodités et d’applicabilité en vie réelle, elle était dosée quasi- immédiatement après la cure de chimiothérapie, dans le service d’oncologie .

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Table des matières

Introduction
Objectifs de l’étude
Méthodes
Schéma, population de l’étude
Standardisation de la prise en charge
Recueil des données
Données biologiques
Critères de jugement
Analyses statistiques
Résultats
Caractéristiques de la population
Incidence de la cardiotoxicité
Facteurs prédictifs de cardiotoxicité
Prise en charge en cas de cardiotoxicité suspectée ou certaine
Discussion
Principaux résultats de l’étude
Evaluation de la cardiotoxicité
Analyse des facteurs prédictifs de cardiotoxicité dans notre étude
Marqueurs précoces de cardiotoxicité
Evaluation de l’observance aux protocoles et des pratiques en cas d’apparition d’une
cardiotoxicité dans notre étude
Conclusion
Bibliographie
Annexes

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