Soutenance mémoire
Caractéristiques générales de la moxidectine
Pharmacodynamie de la moxidectine
Mécanisme d’action : modalités de l’activité antiparasitaire
La moxidectine paralyse puis tue les parasites en interférant au niveau de la transmission des signaux nerveux. Chez les nématodes, les lactones macrocycliques interagissent stéréosélectivement et avec une grande affinité avec un récepteur au glutamate au niveau des canaux chlore de la membrane des cellules nerveuses. Le flux négatif d’ions chlorures entrant dans le neurone hyperpolarise son potentiel de repos et diminue ainsi la fréquence des potentiels d’action. Cela aboutit à une inhibition des neurones et donc à une paralysie flasque des parasites (Shoop 1995). De plus, la libération de GABA est augmentée au niveau des neurones présynaptiques. Le GABA agit en neurotransmetteur inhibiteur et bloque les stimulations postsynaptiques du neurone adjacent chez les nématodes ou de la fibre musculaire chez les arthropodes (Plumb 1999). Ce sont ces mécanismes qui sont à l’origine de l’action endectocide de la moxidectine.
La moxidectine peut aussi interagir faiblement avec un récepteur au GABA (acide amino-γ-butyrique) situé lui aussi au niveau des canaux chlore. Ce récepteur est présent chez les vertébrés, et c’est ce qui explique la possibilité d’une toxicité des endectocides chez les animaux traités.
Indications thérapeutiques de la moxidectine chez le chien
La moxidectine est une molécule à large spectre : elle est efficace à une concentration relativement basse contre une grande variété de nématodes et d’arthropodes chez les bovins et les ovins (Shoop 1995) où elle possède une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM).
Actuellement, la moxidectine ne dispose pas d’AMM en France pour l’espèce canine mais de nombreuses études attestent de son efficacité sur des parasites spécifiques à l’espèce canine. La Démodécie est une des maladies les plus courantes en dermatologie canine. Elle est due à Demodex canis et se manifeste sous une forme localisée avec de l’érythème et des ronds alopéciques ou sous forme généralisée avec des comédons, de la furonculose et de la furonculite, parfois avec des infections secondaires. La moxidectine possède une très bonne efficacité contre Demodex canis à une dose de 400µg/kg par administration orale journalière (Wagner, R. 2000). Le traitement doit être poursuivi jusqu’à l’obtention de deux séries de raclages cutanés négatifs à un mois d’intervalle. La moxidectine peut également être utilisée dans le traitement de la gale sarcoptique due aux Sarcoptes spp. On peut l’utiliser à une dose de 400µg/kg en administration souscutanée, 2 fois à 10 jours d’intervalle (Guaguere 2002) ou bien à 250µg/kg per os ou sous cutané, mais il faut alors renouveler le traitement jusqu’à 6 fois (Wagner, R. 2000). La moxidectine est efficace dans le traitement de la gale otodectique à la dose de 400µg/kg en injection sous-cutanée, 2 fois à 10 jours d’intervalle (Guaguere 2002) et également dans le traitement de la cheyletiellose (Guaguere 2002).De part son activité endectocide, la moxidectine possède également un intérêt dans la lutte contre les parasites internes du chien. Elle est très efficace contre Toxocara canis, parasites internes les plus fréquemment rencontrés dans l’espèce canine, à la dose de 200 µg/kg par voie sous cutanée, et cela même sur les chiens très infestés et avec une longue durée d’action, permettant ainsi une prévention des réinfestations (Martinez Labat 1996). Ancylostoma caninum est un parasite intestinal qui se transmet de la femelle porteuse aux chiots lors de l’allaitement et qui crée un risque non seulement pour les chiots mais aussi pour l’homme. L’injection sous-cutanée de moxidectine chez la femelle 5 à 8 jours avant la parturition à raison de 1000 µg/kg (Epe 1999) permet de prévenir complètement l’infection sans signe local ou systémique pour la femelle. La thelaziose est une maladie parasitaire affectant l’œil du chien qui est due à des nématodes : Thelazia callipaeda. Ce parasite est responsable de nombreux problèmes oculaires, comme de l’épiphora, des conjonctivites, des kératites et des ulcères cornéens. La moxidectine en solution aqueuse injectable à 1% est efficace à une dose approximative de 6µg en instillation dans l’œil (Lia 2004). La moxidectine a aussi une efficacité démontrée dans le traitement de la dirofilariose, qu’elle soit due à Dirofilaria immitis (atteinte cardio-pulmonaire) ou à D. repens (atteinte sous-cutanée). Ces parasites, transmis par des moustiques, sont également responsables de zoonoses. Pour prévenir cette pathologie dans les zones endémiques, l’administration mensuelle de 3 µg/kg de moxidectine per os est efficace contre D. repens (Rossi 2002) et D. immitis (Genchi 2001). L’utilisation d’une formulation sous-cutanée à libération prolongée à raison de 170 µg/kg confère une protection de plus de 180 jours contre D. immitis (Lok 2001) et contre D. repens (Rossi 2004), ce qui permet protéger un chien pendant toute la saison à risque avec une seule injection.
La moxidectine est donc efficace contre de nombreux parasites mais étant donné qu’elle ne possède pas d’AMM en France à l’heure actuelle, il semble judicieux de prendre des précautions lors de son utilisation, notamment chez les races prédisposées à l’idiosyncrasie et chez des animaux maigres ou débilités comme nous l’expliquerons plus loin.
Toxicité de la moxidectine
La toxicité des endectocides vis-à-vis des animaux est faible (DL50 ivermectine PO= 25-40 mg/kg chez la souris), il existe une large marge de sécurité. Ces molécules ne présentent pas de propriétés génotoxiques ou carcinogènes, mais des études ont révélé un potentiel tératogène (Marrs 1999). Cependant, des études réalisées pour l’obtention de l’AMM américaine du ProHeart, médicament constitué de moxidectine à usage sous-cutané chez le chien, ont démontré l’absence de risque sur la reproduction (FoodandDrugAdministration 1997). Quelques incidents relatifs à une neurotoxicité ont été relatés.Le ProHeart®6, qui contient de la moxidectine à libération prolongée destinée à prévenir les chiens d’une infestation par Dirofilaria immitis et dont la posologie est de 0,17 mg/kg par mois, a été retiré du marché américain par la FDA. En effet, plus de 5000 rapports concernant des effets secondaires, comme de l’anaphylaxie, des convulsions, des troubles hématopoïétiques, des pathologies hépatiques et même quelques cas mortels, ont été enregistrés (Sundlof 2004). Il est cependant très probable que ces réactions secondaires soient dues à une libération massive d’antigènes parasitaires plus qu’à une toxicité intrinsèque de la moxidectine.Lors d’intoxication dose-dépendante par les lactones macrocycliques, les signes cliniques sont majoritairement d’ordre neurologique et digestifs. Ils vont du changement de comportement, de l’ataxie, de l’hyper-salivation et de la léthargie à des trémulations musculaires focales ou généralisées, des vomissements, des convulsions de l’extrême léthargie mentale et du coma. Ces intoxications peuvent parfois être fatales (Beal 1999).
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Table des matières
Introduction
Partie 1 : Etude Bibliographique
1. Caractéristiques générales de la moxidectine
2. Pharmacocinétique de la moxidectine : données existantes
2.1) Définition des principaux paramètres pharmacocinétiques
2.1.1) Clairance plasmatique
2.1.2) Volume de distribution
2.1.3)Temps de demi-vie
2.1.4) Temps moyen de résidence
2.1.5) Aire sous la courbe
2.1.6) Concentration maximale
2.1.7) Temps d’occurrence du pic des concentrations plasmatiques
2.1.8) Biodisponibilité
2.2) Données disponibles sur la pharmacocinétique de la moxidectine
2.2.1) Devenir de la moxidectine dans l’organisme de mammifères
2.2.2)Influence de l’espèce sur la pharmacocinétique de la moxidectine
2.2.3) Comparaison des paramètres pharmacocinétiques de la moxidectine avec d’autres lactones macrocycliques
2.2.4) Influence de l’absorption par voie lymphatique sur les médicaments
2.2.5) Autres facteurs influençant la pharmacocinétique de la moxidectine
3. Pharmacodynamie de la moxidectine
3.1) Mécanisme d’action : modalités de l’activité antiparasitaire.
3.2) Indications thérapeutiques de la moxidectine chez le chien
3.3) Toxicité de la moxidectine
4. Conclusion et perspectives
Partie 2 : Données expérimentales
1. Matériel et méthode
1.1) Formulation de la moxidectine
1.2) Animaux et conditions d’expérimentation
1.3) Protocole expérimental et réalisation pratique
1.3.1) Phase expérimentale sans lipides
1.3.1.1) Administration orale de moxidectine sans lipides
1.3.1.2) Administration intraveineuse de moxidectine
1.3.1.3) Prélèvements de sang et traitement des échantillons
1.3.2) Phase expérimentale avec lipides
1.3.2.1) Administration orale de moxidectine avec lipides
1.3.2.2) Administration intraveineuse de moxidectine
1.3.2.3) Prélèvements de sang et traitement des échantillons
1.4) Analyse des échantillons
1.4.1) Dosage de la moxidectine par HPLC
1.4.2) Dosage des triglycérides
1.5) Analyse des données
2. Résultats
2.1) Administration et effets secondaires
2.2) Chromatogramme
2.3) Dosage de la moxidectine
2.4) Pharmacocinétique
2.5) Dosage des triglycérides
3. Discussion
Conclusion
Bibliographie
Annexes
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