Caractérisation génétique et phénotypique de cryptosporidium : de la souris à l’homme

La cryptosporidiose est une zoonose opportuniste cosmopolite causée par diverses espèces appartenant au genre Cryptosporidium. Un Apicomplexa qui se multiplie dans les cellules épithéliales du tractus gastro-intestinal et du système respiratoire d’un grand nombre de vertébrés, y compris l’homme (Chalmers and Katzer, 2013; Ryan, Fayer, and Xiao, 2014). Les oocystes sont la forme de résistance et de dissémination du parasite. Le mode de transmission de cette infection est oro-fécal, soit indirectement par ingestion d’oocystes contaminants l’eau ou les aliments soit par contact direct avec un sujet infecté. Ce dernier peut être un homme ou un animal, la maladie peut donc se répandre par la voie anthroponotique ou zoonotique (Chalmers and Katzer, 2013; Ryan, Fayer, and Xiao, 2014). Actuellement, plus d’une vingtaine d’espèces ont été validés pour le genre Cryptosporidium. Les espèces qui  parasitent le plus fréquemment l’homme sont Cryptosporidium parvum (C. parvum) et C. hominis, même si des infections par C. meleagridis, C. cuniculus, C. andersoni, C. felis, et C. canis ont été rapportées mais le plus souvent chez des patients à risques (Chalmers and Katzer, 2013; Xiao, 2010).

Cette parasitose émergente a un impact considérable chez le patient immunodéprimé, chez qui elle peut devenir chronique voire létale. L’infection est toutefois possible chez les sujets immunocompétents, de façon sporadique ou associée à des épidémies, mais cela se traduit par des diarrhées auto-résolutives, généralement sans complications. Cryptosporidium est à l’origine de plus de 165 épidémies d’origine hydrique (Chalmers, 2012). La plus importante fut celle de Milwaukee (Wisconsin, États-Unis) en 1993, qui contamina près de 403 000 personnes via le réseau de distribution d’eau (Mac Kenzie et al., 1994). De plus, des données récentes ont montré que Cryptosporidium est parmi les principales causes de diarrhée infantile modérée à sévère chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans les pays en développement (Kotloff et al., 2013; Striepen, 2013). De même, selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), la cryptosporidiose est inclue dans la liste des maladies négligées qui constituent un frein au développement socio économique dans les pays en voie de développement et pour lesquelles des études de terrain sont indispensables à leur compréhension et à l’établissement de conduites permettant leur contrôle (Savioli, Smith, and Thompson, 2006). Cette maladie est un véritable problème de santé publique.

« Epidémiologie moléculaire de la cryptosporidiose au Moyen Orient ». 

La cryptosporidiose

La cryptosporidiose est une maladie cosmopolite, avec une incidence et une prévalence variable selon les pays. La prévalence dépend d’une part de la région géographique, de la saison et du niveau socio-économique de la population étudiée et d’autre part de la virulence de la souche de Cryptosporidium présente et du statut immunitaire de la population ciblée. Actuellement, plus de 25 espèces ont été décrites pour le genre Cryptosporidium. Deux d’entre elles, C. hominis et C. parvum, sont responsables de plus de 95% des cas d’infections humaines (Ryan, Fayer, and Xiao, 2014).

Plusieurs études réalisées dans des pays développés et en développement ont permis d’identifier un certains nombres de facteurs de risque de cryptosporidiose: l’âge <5 ans, l’absence d’allaitement maternel, le contact avec les animaux, les mauvaises conditions de vie, le déficit immunitaire , la malnutrition et les co-infections (Putignani and Menichella, 2010). La distribution du parasite chez les humains et les animaux a également été attribuée à différentes sources d’infection et voies de transmission. La principale voie de contamination est la voie féco-orale. Elle peut être indirect en consommant un aliment ou une eau contaminée, ou direct par contact avec un hôte infecté. L’ingestion d’une quantité relativement faible d’oocystes suffit à induire une infection : la dose minimale infectante est de 9 oocystes chez des volontaires sains (Okhuysen et al., 1999). Un autre mode de transmission, via l’inhalation d’oocystes, a également été signalé mais plus rarement chez des individus immunodéprimés et des enfants (Sponseller, Griffiths, and Tzipori, 2014).  Le symptôme le plus généralement associé à l’infection par Cryptosporidium spp. est une diarrhée caractérisée par d’abondantes selles aqueuses (jusqu’à 10 fois/jour rarement accompagné de sang) qui peuvent être accompagnées d’une perte de poids rapide, de crampes abdominales, de nausées, de céphalées, de vomissements, de fièvre et de douleurs musculaires. Ces symptômes sont généralement auto-résolutifs dans les 2 semaines suivant l’infection, chez un individu adulte immunocompétent. Les enfants de moins de 2 ans, les personnes âgées et les patients immunodéprimés sont plus affectés et présentent les diarrhées  les plus sévères (Leitch and He, 2012). Des données récentes de l’Etude Mondiale Entérique Multicentrique (Global Enterics Multi-Center Study-GEMS) sur le fardeau et l’étiologie de la diarrhée infantile dans les pays en développement ont montré que la cryptosporidiose est la deuxième cause de diarrhée modérée à sévère et de mortalité chez le nourrisson (Kotloff et al., 2013; Striepen, 2013). Les oocystes de Cryptosporidium sont largement présents dans les écosystèmes aquatiques et pourraient être détectés dans 87% des échantillons d’eau non traitée (LeChevallier, Norton, and Lee, 1991). La capacité de résistance aux différents mécanismes d’inactivation physiques ou chimiques a permis à ce protozoaire d’être responsable de plus de 165 épidémies d’origine hydrique (Chalmers, 2012) dont celle de Milwaukee en 1993, qui est la plus connue car elle a contaminé près de 403 000 personnes (Mac Kenzie et al., 1994). L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a considéré ce parasite comme un « agent pathogène de référence » reflétant la qualité de l’eau. C’est à dire qu’il fait partie des protozoaires transmis par voie oro fécale pris en compte dans la conception et la mise en œuvre des recommandations pour la qualité de l’eau potable (WHO Guidelines for Drinking Water Quality) (WHO, 2011). De même, les épidémies d’origine alimentaire dues à Cryptosporidium spp. ont considérablement augmenté durant la dernière décennie (Putignani and Menichella, 2010). Tous ces éléments conduisent à considérer la cryptosporidiose comme un problème de santé publique majeur d’où l’importance de contrôler sa présence dans l’environnement (WHO, 2006). De plus, le statut d’agent nocif trouve une nouvelle justification depuis l’ajout en 2004 de la cryptosporidiose sur la liste de « The WHO Neglected Diseases Initiative », programme regroupant un ensemble de maladies parasitaires, bactériennes et virales qui constituent un frein au développement socio-économique dans les pays les plus pauvres et pour lesquelles des études de terrain sont indispensables à leur compréhension et à l’établissement de conduites permettant leur contrôle. D’autre part, la fréquence des infections à Cryptosporidium spp. varie suivant les variations saisonnières dans la plupart des pays. Ces fluctuations se produisent à des moments différents selon la région géographique et sont basées probablement sur le risque de contamination de l’eau potable. Dans les pays développés, un pic annuel est fréquemment observé en été. Période pendant laquelle les personnes fréquentent plus souvent les piscines et les lacs (Fournet et al., 2013). Par contre, dans les pays tropicaux, la plus haute prévalence de la cryptosporidiose est généralement associée à la saison d’hiver où l’on constate une augmentation des précipitations (Iqbal, Khalid, and Hira, 2011). Certains pays comme le Royaume-Uni peuvent avoir deux pics (au printemps et en automne). Il a été rapporté que le pic de printemps est principalement dû à C. parvum tandis que le pic d’automne est  principalement dû à C. hominis, ce qui suggère que les modalités de transmission de l’infection varient également en fonction de la saison (Chalmers et al., 2009).

Le besoin d’utiliser des outils moléculaires pour la détection du parasite

La cryptosporidiose, peut être anthroponotique (contamination par un humain infecté) ou zoonotique (contamination par un animal infecté). Les espèces C. hominis et C. viatorum ainsi que la famille de sous-type C. parvum IIc sont transmis exclusivement par la voie anthroponotique (Ryan, Fayer, and Xiao, 2014). De rares exceptions ont été signalées chez le bétail et d’autres animaux (Smith et al., 2005). En revanche, d’autres espèces tels que C. parvum (à l’exception de la famille de sous-type C. parvum IIc), C. meleagridis, C. canis, C. felis, C. cuniculus, C. andersoni et C. bovis ont été isolées aussi bien chez l’homme que chez les animaux (Chalmers and Katzer, 2013). Dans les pays développés et certains pays en développement, la majorité des enquêtes épidémiologiques sur la cryptosporidiose ont ciblé la détection et la caractérisation génétique des isolats du parasite par des outils moléculaires. L’utilisation de ces méthodes reste toujours la meilleure technique pour mesurer la prévalence de la cryptosporidiose et étudier la diversité génétique des isolats dans des échantillons humains, d’animaux et environnementaux, ce qui peut nous donner une idée des différentes voies de transmission et de circulation du parasite (Chalmers and Katzer, 2013; Jex et al., 2008b). Cependant, les voies de transmission de la cryptosporidiose ne sont pas entièrement claires, surtout dans les pays en développement. Cela est dû au fait que la majorité des études réalisées dans ces pays sont basées sur des techniques de diagnostiques qui ne permettent pas une différenciation entre les sources d’infections (Nazemalhosseini-Mojarad, Feng, and Xiao, 2012).

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Table des matières

I. Résumé
II. Abstract
III. Introduction
IV. Généralités
1. Pathogenesis of Cryptosporidium in humans
1. Pathogen
1.1. History
1.2. Life cycle
1.3. Cryptosporidium species
1.4. Genomics of Cryptosporidium species
2. Epidemiology
3. Clinical features
3.1. Clinical manifestations associated to infecting Cryptosporidium species
3.2. Cryptosporidium and cancer (some clinical evidences)
4. Pathogenesis and Immunity
4.1. Adherence to and invasion of epithelial host cells
4.2. Epithelial cellular processes initiated by Cryptosporidium infection
4.3. Cryptosporidium and cancer (some experimental evidences)
5. Diagnosis
5.1. Staining methods
5.2. Immunological methods
5.3. Molecular tools
6. Treatment
7. Control and prevention
8. References
2. Epidémiologie moléculaire de la cryptosporidiose au Moyen Orient
3. Cryptosporidium et cancer
V. Objectifs et Stratégies
VI. Résultats
1. Axe 1 : Premières données d’épidémiologie moléculaire et facteurs de risque liés à l’infection par Cryptosporidium spp. au Liban
1. Article 1 : Initial data on the molecular epidemiology of cryptosporidiosis in Lebanon
2. Article 2 : Prevalence and Risk Factors for Intestinal Protozoan Infections with Cryptosporidium, Giardia, Blastocystis and Dientamoeba among Schoolchildren in Tripoli, Lebanon
2. Axe 2 : Etude de la prévalence de Cryptosporidium spp. dans les échantillons animaux et l’évaluation du pouvoir zoonotique du parasite
1. Article 3 : Cryptosporidiosis in humans and cattle in a rural area of Northern Lebanon
2. Article 4 : Prevalence and genetic diversity of the intestinal parasites Blastocystis sp. and Cryptosporidium spp. in household dogs in France and evaluation of zoonotic transmission risk
3. Prévalence et caractérisation moléculaire de Cryptosporidium chez plusieurs groupes d’animaux des parcs zoologiques français
4. Article 5 : Identification of Cryptosporidium species in fish from Lake Geneva (Lac Léman) in France
3. Axe 3 : Etude de la pathogénicité de Cryptosporidium spp
1. Article 6 : High Association of Cryptosporidium infection with Digestive Cancer in Lebanese patients
2. Article 7 : Cryptosporidium parvum-induced ileo-caecal adenocarcinoma and WNT signaling in a rodent model
VII. Discussion
VIII. Conclusions

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