Capacité d’activation des pro-enzymes kininoformatrices

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Divers types d’angio-oedèmes histaminiques

Angio-oedème allergique

Il est très souvent accompagné d’une urticaire et parfois d’autres symptômes de l’anaphylaxie tels qu’un asthme ou un état de choc. Cet AO apparaît assez rapidement après contact avec l’agent allergisant (en une à deux heures). L’anamnèse est alors cruciale lors de la recherche de la cause [9]. Les allergies alimentaires représentent probablement 20% des urticaires ou AO aigus ; par contre, les urticaires et les AO chroniques sont rarement d’origine alimentaire [9]. On trouve souvent une atopie sous-jacente qui se manifeste sous différentes formes : eczéma atopique, rhinite allergique, urticaire, asthme allergique.

Angio-oedème pseudo-allergique

Dans la pratique quotidienne, les AO déclenchés par l’acide acétyl-salicylique et les AINS sont relativement fréquents [1]. Cet AO est lié aux propriétés pharmacologiques de ces médicaments qui induisent une inhibition de la cyclo-oxygénase. Cette inhibition a pour conséquence une diminution de la formation de prostaglandines parmi lesquelles la prostaglandine E2 qui régule négativement la libération d’histamine par les mastocytes ; d’où une levée de cet effet régulateur. Il va y avoir une libération accrue de leucotriènes pro-inflammatoires à partir de l’acide arachidonique issu des phospholipides des membranes cellulaires.
Certains médicaments (comme les opiacés) et aliments peuvent provoquer des AO en activant les mastocytes de façon non spécifique, c’est-à-dire sans médiation par les IgE [6, 17].

Angio-oedème auto-immun

Lors de l’AO auto-immun, il y a présence de complexes immuns dans l’organisme qui vont être à l’origine d’une dégranulation mastocytaire suite à une activation immunologique. Tel est le cas lors des MAI (lupus), des entéropathies inflammatoires, des réactions transfusionnelles, des infections bactériennes et virales (hépatite A, B) [6].

Angio-oedème idiopathique :

Appelé encore AO histaminique récurrent. C’est une urticaire chronique qui est définie par la survenue de plusieurs crises hebdomadaires d’urticaire superficielle et/ou d’AO chez un malade pendant au moins 6 semaines [2]. Le mode classique de présentation est un AO survenant brutalement en fin de journée ou en milieu de nuit, pouvant alors réveiller le malade. Parfois, l’AO est simplement présent au réveil, le matin [2]. Cette chronologie de survenue écarte à elle seule l’hypothèse allergique : d’abord l’absence de contact avec un allergène dans un délai compatible avec l’allergie, ensuite le caractère irrégulier des poussées malgré un environnement toujours identique la nuit. L’AO histaminique récurrent est une MAI dans près de la moitié des cas [2]. Il ne menace jamais le pronostic vital, probablement parce que la stimulation des mastocytes est alors asynchrone (contrairement à la synchronisation de l’activation mastocytaire dans l’anaphylaxie) [2].

Examens complémentaires

En cas de suspicion d’allergie immédiate, le bilan allergologique, orienté par l’interrogatoire, repose sur la réalisation de tests cutanés à lecture immédiate, à savoir des prick-tests cutanés et intradermo-réactions (ces derniers uniquement pour les médicaments et les venins d’hyménoptères) et le dosage d’IgE spécifiques (dirigés contre l’allergène ou ses protéines recombinantes). Concernant l’allergie alimentaire, les prick-tests avec les aliments natifs sont généralement à préférer aux tests avec des allergènes commerciaux (surtout pour les fruits) du fait de leur meilleure sensibilité [10]. Plusieurs marqueurs de la dégranulation mastocytaire, intervenant lors des AO histaminiques, existe actuellement [3] mais ne sont pas de pratique courante. Le diagnostic de réaction anaphylactique peut être confirmé par une élévation de la tryptase, à condition que ce dosage soit effectué dans les six heures suivant la réaction, mais n’est aucun cas exclu si celle-ci est normale [6].
Pour l’AO aigu non allergique, aucun bilan n’est indiqué [3].
Sachant que l’interrogatoire et la clinique permettent généralement de poser le diagnostic d’urticaire chronique, il est inutile de faire un bilan étiologique [3].

Traitement curatif

But

Le but est de traiter la crise, raccourcir sa durée, éviter la survenue de nouvelles poussées et préserver le pronostic vital.

Moyens

Règles hygiéno-diététiques

L’éviction de l’agent responsable, s’il est identifié ou suspecté, est recommandée (exemple : allergène, médicament). Elle est parfois compliquée. Pour l’allergie alimentaire, elle consiste en une connaissance fine des ingrédients composant les plats.

Anti-histaminiques

On utilise de préférence les anti-H1 de seconde génération, aussi efficaces et mieux tolérés [11,12]. La durée de traitement de l’urticaire aigue avec AO n’est pas consensuelle, variant entre 3 et 8 jours selon les auteurs [13]. En effet, lors du traitement de l’AO histaminique, on a recours en premier lieu à l’un de ces anti-histaminiques aux doses standards approuvées par la FDA (Food and Drug Administration). Cependant, aucun de ces médicaments n’a été étudié dans des essais contrôlés pour le traitement de l’AO histaminique isolé [12]. Le choix de la molécule est essentiellement basé sur ses effets secondaires, le coût et la préférence du patient [12]. L’utilisation des Anti-H1 de première génération est aussi efficace pour le traitement de l’urticaire chronique et les AO histaminiques. Seulement, il faut être prudent de leurs effets anti-cholinergique et sédatif [11,12].

Indications

Traitement de l’angio-oedème histaminique non allergique

 Aigu : On préconise les anti-H1 de deuxième génération pour une durée moyenne d’une semaine.
 Chronique : Le traitement repose sur les anti-H1 de deuxième génération à la posologie recommandée [2]. Selon certains experts, le traitement en continu est à privilégier au traitement fractionné [15]. La durée du traitement de l’angio-oedème chronique est de 4 à 8 semaines. En cas d’inefficacité, plusieurs études recommandent l’augmentation de la dose jusqu’à 4 fois la dose recommandée [16, 11, 12, 13]. En cas d’urticaire chronique résistant, on peut recourir à d’autres traitements comme les immunosupresseurs et les immunomodulateurs [11, 12, 16]. Les corticoïdes généraux sont considérés actuellement comme un facteur aggravant de l’urticaire chronique. Ils induisent en effet des poussées d’AO chez les malades ainsi qu’une résistance de l’urticaire aux anti-histaminiques [2, 34].

Traitement de l’angio-oedème histaminique allergique

Il repose sur les anti-H1 oraux de deuxième génération pendant 3 à 5 jours souvent associés aux corticoïdes oraux (prednisone à la dose de 1mg/kg/j) pendant 72 heures prévenant la phase retardée. Il faut cependant savoir que l’efficacité des corticoïdes à la phase aigue n’est absolument pas démontrée [35]. La présence de signes de gravité impose le recours à l’adrénaline en urgence.

Traitement préventif

Des mesures préventives s’imposent :
– La remise d’une carte allergique au patient indiquant le ou les allergènes contre-indiqués.
– Des mesures d’éviction de l’allergène indispensables mais parfois compliquées à mettre en place.
– Le patient doit disposer de deux trousses d’urgence avec stylo d’adrénaline auto-injectable.

Physiopathologie

L’AO bradykinique est dû à un excès de libération de bradykinine qui peut être secondaire à une activation excessive de la voie des kinines (augmentation de l’activité kininogénase) ou une diminution de la dégradation des kinines (baisse de l’activité kininase). Les protéines de la phase contact de la coagulation sont responsables de l’activation de la voie des kinines (Figure 3) ; le facteur Hageman (ou facteur XII) est au centre de ce phénomène. Il est activé par tout stress à la surface des cellules endothéliales vasculaires. Il va activer à son tour la plasmine et la voie kallicréine-kinines (dont la bradykinine). Les activités protéasiques du facteur Hageman, de la plasmine et de la kallicréine représentent l’activité kininogénase. La bradykinine est coupé et inactivée par quatre protéases : l’enzyme de conversion de l’angiotensine, l’APP, la CPN et la DPPIV. L’activité de ces quatre enzymes est appelé activité kininase. La protéine C1-inh contrôle l’acitivité kininogénase car c’est l’inhibiteur principal du facteur Hageman et de la kallicréine. En cas de déficit de C1-inh, le facteur Hageman peut être activé de manière incontrôlée et entraîner la synthèse excessive de bradykinine [18].

L’angio-oedème héréditaire de type I et II

C’est une maladie génétique rare avec un déficit en C1-inh. La prévalence est de 1/50 à 100 000 habitants en France [18]. Dans 20% des cas, il s’agit d’une mutation de novo du gène responsable de la production de C1-inh appelé SERPING1 situé sur le chromosome 11 [6]. Deux formes d’AO héréditaire ont été définies. Le type I, qui comprend environ 85% des cas, est lié à un défaut de synthèse de C1-inh. La concentration du C1-inh dans le sérum ou le plasma est donc abaissée (inférieure à 50% des valeurs normales) ainsi que l’activité fonctionnelle (inférieur à 30% des valeurs normales). Le type II (15% des cas) est lié à la production d’une protéine non fonctionnelle. Sur le plan biologique, il est donc associé à une baisse du taux fonctionnel du C1-inh (inférieur à 30% des valeurs normales) mais sa concentration est normale, et même parfois augmentée [6, 18]. Dans les deux formes, le taux de C4 est presque toujours effondré alors que le taux de C1q est normal [18]. Les conséquences cliniques sont identiques [6].

L’angio-oedème héréditaire de type III

Il s’agit d’une forme d’AO qui prédomine chez la femme et est caractérisée par une certaine sensibilité aux oestrogènes. Il en existe trois formes [18]:
– les formes oestrogènes dépendantes lorsque les AO surviennent exclusivement lors de la prise de pilule oestro-progestative ou lors des grossesses.
– les formes oestrogènes sensibles, lorsque les AO sont aggravés dans ces contextes mais persistent en dehors d’eux.
– les formes oestrogènes indépendantes qui ne sont pas influencées par les oestrogènes et qui apparaissent chez l’homme.
Les explorations de C1-inh sont souvent normales [6, 18, 21]. Une baisse modérée du taux fonctionnel de C1-inh associée à un clivage de C1-inh peut parfois être observée dans les formes favorisées par les pilules ou par les grossesses. Le C1-inh se normalise à l’arrêt de la pilule ou après accouchement. Dans 15% des cas, cette pathologie est associée à la présence d’une mutation « gain de fonction » du gène du facteur Hageman [18, 21]. La transcription de ce gène est augmentée par les oestrogènes [26].

L’angio-oedème acquis

Cet AO apparaît tardivement, il touche essentiellement des personnes de plus de 50 ans et ne présentant aucun antécédent familial d’AO. Dans cette catégorie, on distingue le type I qui est associé à un syndrome lymphoprolofératif (leucémie lymphoïde chronique, myélome multiple,…) ou à une MAI (lupus systémique). Il est plus rare que le type II qui est souvent associé à une MUGUS. Dans le type I, la pathologie associée induit la production de facteurs immuns qui consomment le C1-inh. Dans le type II, on retrouve des anticorps anti-C1-inh produits par des lymphocytes anormaux et neutralisants l’activité du C1-inh. Toutefois, pour certains, il s’agit d’un continuum de la même affection car peuvent coexister auto-immunité et lymphoprolifération [24]. Dans les AO acquis de type I et II, le CH50 et le C4 sont effondrés, le dosage pondéral et fonctionnel de C1-inh est abaissé. Le C1q est bas dans 70% des cas alors qu’il est normal dans les formes héréditaires. L’AO acquis de type II diffère du type I par la présence d’anticorps anti-C1-inh [25].

L’angio-oedème médicamenteux

Parmi les AO bradykiniques acquis, les plus fréquents sont ceux d’origine médicamenteuse, principalement liés à l’utilisation des IEC [22]. L’incidence des AO sous IEC varie suivant les études entre 0,1 et 2,2% mais majoritairement autour de 0,5 à 0,7% et ceci quel que soit l’IEC [23]. Les facteurs de risque de survenue d’un AO sous IEC sont le fait d’être noir, transplanté d’organe, d’être traité par gliptines ou immunosupresseurs [5]. Cet AO peut apparaître quelques jours à plusieurs années après le début du traitement par IEC et persister quelques mois après son arrêt [22]. Les AO apparaissant sous IEC sont la conséquence d’une accumulation de bradykinine qui n’est pas métabolisée. En effet, l’enzyme de conversion de l’angiotensine clive et favorise la dégradation de la bradykinine. Cette enzyme étant bloquée par l’IEC, le taux de bradykinine augmente, à l’origine d’une majoration de la perméabilité vasculaire et de l’oedème [22].
D’autres médicaments peuvent être en cause dans la survenue d’AO comme les gliptines, les immunosupresseurs, les thrombolytiques. Les gliptines ont une action anti-DPPIV. Les inhibiteurs de la DPPIV inhibent la dégradation de la bradykinine et potentialisent l’effet délétère des IEC. Les immunosuppresseurs diminuent également la DPPIV qui est un marqueur de surface des lymphocytes T (CD26), et diminuent l’expression du CD26 sur les lymphocytes et donc l’activité de la DPPIV. Par ce biais, comme les gliptines, ils augmentent le risque d’AO. Les inhibiteurs de mTOR sont principalement en cause mais également les inhibiteurs de calcineurine, l’azathioprine et même la prednisone [22]. Parmi les thrombolytiques, le tissu plasminogen activator (tPA), qui hydrolyse le plasminogène en plasmine, clive le kininogène de haut poids moléculaire augmentant la formation de bradykinine. Il n’existe pas de déficit de C1-inh (pondéral et fonctionnel) en cas d’AO médicamenteux [21].

Exploration du C1-inhibiteur

Activité fonctionnelle et dosage pondéral de C1-inhibiteur

Un déficit fonctionnel permanent de C1-inh (souvent inférieur à 30% de la valeur cible référence), associée ou non à un déficit pondéral, caractérise les AO avec déficit en C1-inh ; il s’associe à une production non contrôlée de kinines. Le diagnostic familial doit être confirmé par une étude génétique (gène SERPING1). Dans 85% des cas, il y a diminution de l’antigénémie et de la fonction de C1-inh dans le plasma (AO héréditaire de type I). Dans 15% des cas, il y a seulement diminution de la fonction de C1-inh plasmatique (AO héréditaire de type II) [27, 28].

Recherche d’anticorps anti C1-inhibiteur

Cette recherche est effectuée devant un déficit pondéral et fonctionnel de C-inh, chez une personne habituellement âgée de plus de 50 ans, avec une apparition récente des crises, sans histoire familiale d’AO. L’AO avec déficit acquis pour C1-inh est le fait d’une hyperactivation de la voie classique du complément (AO acquis type I) associée ou non à la présence d’anticorps anti C1-inhibiteur (AO acquis type II) [27, 28].

Immunoblot de C1-inhibiteur

Il confirme et complète l’analyse fonctionnelle par la mise en évidence de la protéine circulante sous ses formes native et clivée, et sa capacité à se lier ou non aux protéases cibles (C1s, kallicréine, facteur XII) [27, 28].

Exploration de la kininoformation

Elle repose sur trois analyses : l’activité kininogénase spontanée, la capacité d’activation des pro-enzymes kininoformatrices et l’immunoblot du kininogène.

Activité kininogénase spontanée

Le principe est d’évaluer la capacité du plasma à cliver le kininogène. L’examen est d’autant plus discriminant pour objectiver l’activation des systèmes kininoformateurs que le prélèvement est effectué pendant la phase de crise de la maladie ou en présence de l’inducteur [27, 28].

Capacité d’activation des pro-enzymes kininoformatrices

Cet examen est complémentaire du précédent. Il évalue l’activité des pro-enzymes de la kininoformation (prekallicréine, facteur XII,…) [27,28]

Immunoblot du kininogène

Il évalue les formes clivées du kininogène, qui sont corrélées avec la quantité de kinines produites au moment du prélèvement [27,28].

Exploration du catabolisme des kinines

Elle est entreprise dans les situations iatrogènes telles que prise d’IEC, de sartans ou de gliptines. On l’effectue aussi dans les AO par déficit en C1-inh et les AO avec mutation sur le gène F12 ; le déficit en enzymes du catabolisme des kinines peut expliquer la sévérité de la pathologie [27, 28].

Enzyme de conversion de l’angiotensine I

Son activité est inhibée par les IEC et certains sartans. Le délai d’apparition des signes cliniques est assez variable, de quelques jours à plusieurs mois, voire années, après le début du traitement [27, 28].

Aminopeptidase P

L’APP étant impliquée dans le catabolisme de bradykinine et desArg9-bradykinine, la baisse de son activité est critique et peut contribuer à la sévérité de l’AO associé à une autre cause. Une fois la faible activité APP confirmée sur un deuxième prélèvement, la recherche du polymorphisme sur le gène XPNPEP2 peut être engagée [27, 28].

Concentrés en inhibiteurs de la C1 estérase

Il s’agit d’une thérapie de substitution dont le but est de corriger le déficit en C1-inh. Il existe deux types :
– Concentré en inhibiteur de C1 estérase humaine : Il est produit à partir du plasma humain après purification, pasteurisation et lyophilisation [20, 29]. Plusieurs concentrés sont disponibles dont le Bérinert® qui a obtenu en 2009 l’AMM en France pour le traitement des crises d’AO héréditaire. Il est injectable en intraveineux sous forme de flacon de 500 U administré à la dose de 20U/kg. Il a reçu en 2011 l’AMM pour l’auto-administration des patients. Aucun cas de transmission virale n’a été rapporté depuis sa commercialisation [20].
– Concentré en inhibiteur de C1 estérase recombinant : il est composé d’une molécule appelé le Conestat alfa commercialisé sous le nom Ruconest®. C’est un produit isolé dans le lait de lapine transgénique. L’AMM a été obtenu en 2010 pour le traitement des crises chez l’adulte avec une dose recommandée de 50U/kg jusqu’à 84 kg et de 4200U (deux flacons) au-delà. Ce produit est bien toléré [30]. Il est contre-indiqué chez les patients allergiques aux poils de lapins.
Ces deux produits ne sont pas recommandés pendant la grossesse sauf si le médecin estime que les bénéfices l’emportent sur les risques possibles.

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Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE
I. EPIDEMIOLOGIE 
II. CLASSIFICATION DES ANGIO-OEDEMES 
III. LES ANGIO-OEDEMES HISTAMINIQUES
III.1. Historique
III.2. Physiopathologie
III.3. Divers types d’angio-oedèmes histaminiques
III.3.1. Angio-oedème allergique
III.3.2. Angio-oedème pseudo-allergique
III.3.3. Angio-oedème auto-immun
III.3.4. Angio-oedème idiopathique
III.4. Examens complémentaires
III.5. Traitement curatif
III.5.1. But
III.5.2. Moyens
III.5.2.1. Règles hygiéno-diététiques
III.5.2.2. Anti-histaminiques
III.5.2.3. Autres classes thérapeutiques
III.5.3. Indications
III.5.3.1. Traitement de l’angio-oedème histaminique non allergique
III.5.3.2. Traitement de l’angio-oedème histaminique allergique
IV. LES ANGIO-OEDEMES BRADYKINIQUES
IV.1. Historique
IV.2. Physiopathologie
IV.3. Divers types d’angio-oedèmes bradykiniques
IV.3.1. L’angio-oedème héréditaire de type I et II
IV.3.2. L’angio-oedème héréditaire de type III
IV.3.3. L’angio-oedème acquis
IV.3.4. L’angio-oedème médicamenteux
IV.4. Examens complémentaires
IV.4.1. Exploration du C1-inhibiteur
IV.4.1.1. Activité fonctionnelle et dosage pondéral de C1-inhibiteur
IV.4.1.2. Recherche d’anticorps anti C1-inhibiteur
IV.4.1.3. Immunoblot de C1-inhibiteur
IV.4.2. Exploration de la kininoformation
IV.4.2.1. Activité kininogénase spontanée
IV.4.2.2. Capacité d’activation des pro-enzymes kininoformatrices
IV.4.2.3. Immunoblot du kininogène
IV.4.3. Exploration du catabolisme des kinines
IV.4.3.1. Enzyme de conversion de l’angiotensine I
IV.4.3.2. Aminopeptidase P
IV.4.3.3. Carboxypeptidase N
IV.4.3.4. Dipeptidyl peptidase IV
IV.5. Traitement curatif :
IV.5.1. But
IV.5.2. Moyens
IV.5.2.1. Concentrés en inhibiteurs de la C1 estérase
IV.5.2.2. Icatibant
IV.5.2.3. Acide tranexamique
IV.5.2.4. Danazol
IV.5.2.5. Ecallantide
IV.5.2.6. Autres traitements non spécifiques
IV.5.3. Indications
IV.5.3.1. Traitement des crises
IV.5.3.2. Traitement de fond
IV.5.4. Situations particulières
IV.5.4.1. En cas d’enfant (voir figure 6)
IV.5.4.2. En cas de grossesse
IV.6. Traitement préventif
DEUXIEME PARTIE
I. METHODOLOGIE
II. RESULTATS
II.1. Etude descriptive
II.1.1. Aspects épidémiologiques
II.1.1.1. Lieu de recrutement et fréquence
II.1.1.2. Répartition géographique des patients
II.1.1.3. Répartition des patients selon le sexe
II.1.1.4. Répartition des patients selon l’âge
II.1.1.5. Répartition des patients selon le statut matrimonial
II.1.1.6. Répartition des patients selon le niveau d’étude
II.1.1.7. Répartition selon la profession
II.1.2. Répartition selon les antécédents, le terrain et le mode de vie
II.1.2.1. Comorbidités
II.1.2.2. Habitudes et modes de vie
II.1.2.3. Antécédents personnels
II.1.2.4. Antécédents familiaux
II.1.3. Aspects cliniques
II.1.3.1. Motif de consultation
II.1.3.2. Itinéraire thérapeutique
II.1.3.3. Facteur déclenchant
II.1.3.4. Manifestations cliniques
II.1.3.4.1. Signes fonctionnels
II.1.3.4.2. Signes physiques
II.1.3.4.3. Localisation de l’angio-oedème
II.1.4. Aspects étiologiques
II.1.4.1. Examens complémentaires
II.1.4.2. Etiologies
II.1.5. Aspects thérapeutiques
II.1.6. Aspects évolutifs
II.2. Etude analytique
II.2.1. Relation entre délai de consultation et sexe
II.2.2. Relation entre les facteurs déclenchant et le sexe
II.2.3. Relation entre type d’angio-oedème et urticaire
II.2.4. Relation entre type d’angio-oedème et l’évolution à un mois
II.2.5. Relation entre délai de consultation et “premier épisode”
DISCUSSION
CONCLUSION ET
RECOMMANDATIONS
REFERENCES

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