Cancers : notions épidémiologiques et rappels historiques

Cancers : notions épidémiologiques et rappels historiques

Epidémiologie

Le cancer, qui constitue la deuxième cause de décès dans le monde, a fait 8,8 millions de morts en 2015 (chiffres OMS, http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/fr/). Près d’un décès sur 6 dans le monde est dû au cancer. Selon les chiffres de l’OMS, en 2012, le nombre de nouveaux cas de cancer s’élevait à 14,1 millions et le nombre de décès par cancer à 8,2 millions. Le nombre de nouveaux cas devrait augmenter de 70% environ au cours des 2 prochaines décennies. Les projections faites selon les estimations de GLOBOCAN 2012 (9), prévoient que d’ici 2025 le nombre de nouveaux cas de cancers par an devrait atteindre 20 millions en raison de la croissance démographique et du vieillissement de la population.

Historique

Le mot cancer tire son origine du mot latin cancer qui signifie « crabe ». Les premières traces connues de lésions cancéreuses remontent aux ossements des grands reptiles de l’ère tertiaire (10). L’examen de momies Egyptiennes (3400 avant l’ère chrétienne) a également révélée plusieurs tumeurs malignes. Les Egyptiens avaient déjà décrits des tumeurs (11), le papyrus Ebers (1600 avant l’ère chrétienne) distinguait même des tumeurs infectieuses qu’il fallait inciser et des tumeurs charnues qu’il fallait réséquer. C’est Hippocrate qui, au IVe siècle avant notre ère, sera le premier à en répertorier la plupart des symptômes caractéristiques. Il décrit notamment des cancers du sein et de l’utérus, de la peau, de l’estomac ou de la gorge. Il classe les tumeurs en 3 catégories : bénignes, à malignité limitée ou franchement malignes (10). Galien affina cette classification et attribua aux cancers une origine humorale (théorie des humeurs). Il soutenait que l’excès de bile noire était responsable des cancers, et que la mélancolie était un facteur aggravant. Malgré des premières tentatives de compréhension de cette maladie, aucun  traitement ne semblait véritablement efficace. Ambroise Paré rapportait que « tout chancre est quasi incurable ou très difficile à guérir ». Selon lui si la tumeur est de petite taille, le mieux est de l’exciser, mais si le mal est trop avancé ou qu’il frappe au visage, tous conseillent de ne pas y toucher de peur d’en précipiter l’évolution.

La théorie des humeurs sera remise en cause au XVIIIe siècle avec le travail de l’Italien Morgagni qui rapporte les tumeurs à un organe ou à un tissu précis. C’est finalement en 1863 que l’allemand Virchow établira, grâce à l’utilisation du microscope, que le cancer résulte d’une prolifération anarchique de certaines cellules (12). Selon cette approche histologique, le terme cancer désigne l’état pathologique lié à l’apparition et à l’envahissement de cellules atypiques. Stephen Paget, chirurgien anglais, établira en 1889 l’hypothèse du « seed-and-soil » («graine-sol ») pour expliquer la dissémination métastatique de la maladie (13). C’est finalement Theodor Boveri, biologiste allemand, qui propose en 1914 que le cancer peut être déclenché par des mutations chromosomiques (14).

Génétique : rappels historiques 

Découverte de l’information génétique

Ce n’est qu’avec l’avènement de la biologie moléculaire au XXe siècle qu’une explication biologique du cancer émerge véritablement. A partir du milieu du XXe siècle, les scientifiques ont commencé à pouvoir véritablement résoudre des problèmes chimiques et biologiques complexes. Oswald Avery a montré en 1944 que l’information cellulaire était transmise non pas par les protéines, mais par l’ADN (15). Son travail a ainsi permis à Watson et Crick de découvrir la structure de l’ADN en 1953 (16) (prix Nobel en 1962). Les travaux de l’équipe de Nirenberg ont ensuite établi en 1961 que l’information génétique était transmise de l’ADN vers l’ARN pour ensuite permettre la synthèse des protéines (17).

De la découverte de l’ADN au séquençage à haut débit

Ces découvertes fondamentales ont ouvert la voie à de nombreux champs d’investigation. La transcriptase inverse a été mise en évidence en 1970 grâce aux travaux de Temin, Mizutani et Baltimore (18, 19). Ceci a beaucoup contribué aux avancées dans le domaine de la génétique, et notamment de la génétique des cancers. C’est également en 1970 que les enzymes de restrictions ont été caractérisées (20), ce qui a favorisé la révolution moléculaire, via le séquençage du génome (12). Frederick Sanger et Walter Gilbert obtiennent le prix Nobel de chimie en 1980 pour leurs inventions respectives de techniques de séquençage. Seule celle de Sanger est toujours utilisée actuellement. Des améliorations techniques à la méthode de séquençage développée par Sanger (sur gel avec marqueurs radioactifs) ont permis une automatisation du séquençage par des machines de plus en plus performantes.

L’apparition des séquenceurs capillaires de nouvelle génération, dans les années 1990, a beaucoup amélioré la rapidité de séquençage notamment grâce au remplacement des marqueurs radioactifs par des marqueurs fluorescents. Les techniques de séquençage dites de « 2ième génération » ont vu le jour à la fin des années 80 (21). La technique de pyroséquençage a été le premier large succès des techniques de séquençage nouvelle génération. Basée sur la détection de la production de pyrophosphate par chaque nucléotide. L’amélioration incessante des techniques de séquençage a permis d’obtenir une première version du génome humain en 2001 (22). De nombreuses innovations ont suivi pour nous amener à des techniques permettant actuellement un très haut débit de séquençage atteignant 75 Gigabases/jour (par exemple avec le HiSeq 2000, Illumina)(23) (Figure 1).  Ces techniques ont pu voir le jour notamment grâce au développement de l’informatique, car elles génèrent une très grande quantité de données. Les bio-informaticiens sont maintenant des acteurs incontournables des équipes de recherche. Le développement de la bio-informatique a notamment permis un important gain de rapidité. En effet, avec les techniques de séquençage actuelles il est maintenant possible d’étudier dans des délais relativement court, à la fois les altérations génomiques (Whole genome ou whole exome sequencing), les profils d’expression ARN (RNAseq), mais aussi les modifications épigénétiques (ARN non codant, méthylation de l’ADN). Les coûts ont également été beaucoup réduits, ce qui permet d’étendre de plus en plus le nombre de cancers étudiés.

Comme le rappel Bert Vogelstein dans une revue du paysage génomique des cancers publiée dans Science en 2013 (24), au début des années 2000 l’idée même que tous les gènes altérés dans le cancer puissent être identifiés à l’échelon de la paire de base semblait être de la science-fiction. Actuellement de telles analyses à l’échelle du génome sont rendues possibles presque en routine grâce aux progrès technologiques et à la baisse des coûts du séquençage. Pour comprendre à quel point ces outils ont amélioré la compréhension des mécanismes qui sous-tendent les cancers, et marqué un tournant dans leur prise en charge, un point est nécessaire sur l’état des connaissances en matière de biologie du cancer, et notamment sur l’apport qu’a eu la génétique dans la compréhension de cette maladie.

Impact de l’émergence de la génétique sur la compréhension, la classification et le traitement des cancers 

Après un quart de siècle d’avancées rapides, la recherche sur le cancer a généré un ensemble riche et complexe de connaissances qui ont montré que le cancer est une maladie impliquant des changements dynamiques du génome (25). Les fondations ont été établies par la découverte des mutations produisant d’un côté des oncogènes avec un gain dominant de fonction et de l’autre des gènes suppresseurs de tumeur avec une perte récessive de fonction. Il est maintenant bien établi que la tumorogenèse dans les cellules humaines est un processus multi-étapes et que ces étapes reflètent les altérations génomiques qui conduisent la transformation progressive d’une cellule normale vers une cellule hautement maligne. Les études histopathologiques de nombreuses lésions cancéreuses ont mis en évidence l’existence d’états intermédiaires précancéreux où les cellules évoluent progressivement vers un phénotype malin (26). Les observations combinées de cancers humains et de modèles animaux de cancers ont permis de conclure que le développement d’un processus tumoral se fait via un procédé analogue à celui de l’évolution Darwinienne, au cours duquel une succession de changements génétiques conférant chacun un avantage de croissance, amène au final à une conversion progressive d’une cellule normale en une cellule cancéreuse (26, 27).

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Table des matières

I. Liste des abréviations
II. Introduction générale
III. Cancers : notions épidémiologiques et rappels historiques
A. Epidémiologie
B. Historique
IV. Génétique : rappels historiques
A. Découverte de l’information génétique
B. De la découverte de l’ADN au séquençage à haut débit
V. Impact de l’émergence de la génétique sur la compréhension, la classification et le traitement des cancers
A. Impact de la génétique sur la compréhension des cancers
1. Caractéristiques des cellules cancéreuses
2. Caractéristiques des cellules cancéreuses : une cause génétique ?
B. Impact de la génétique sur la classification des tumeurs
C. Impact de la génétique sur la prise en charge thérapeutique des cancers
VI. Emergence des principales causes du développement des cancers : état des connaissances
A. Instabilité génomique
B. Epigénétique
C. Modifications du métabolisme
D. Immunité et microenvironement tumoral
1. L’immunité : Rappels
2. L’immunité anti-tumorale
3. Immunoediting
4. Mécanismes impliqués dans l’élimination des cellules cancéreuses
5. Microenvironnement tumoral
6. Mécanismes de l’échappement des cellules tumorales face au système immunitaire
VII. Vers une approche intégrée globale du cancer
VIII. Tractus naso-sinusien et tumeurs naso-sinusiennes
A. Le tractus naso-sinusien
1. Anatomie
2. Histologie
B. L’épithélium olfactif
1. Histologie
2. Renouvellement et différenciation
C. Les tumeurs naso-sinusiennes
IX. Les neuroblastomes olfactifs
A. Epidémiologie et historique
B. Localisation
C. Présentation clinique
D. Diagnostic
1. Examen clinique
2. Imagerie
3. Histologie
4. Profil immunohistochimique
5. Diagnostics différentiels
E. Classification
F. Histoire naturelle des neuroblastomes olfactifs : état des connaissances
G. Stratégies thérapeutiques
H. Evolution clinique et pronostic
X. Objectifs du travail
A. Objectifs
B. Méthodologie
XI. Résultats
A. Analyse intégrée multi-omics des Esthesioneuroblastomes
1. Introduction
2. Résultats
3. Conclusion
4. Article en cours de soumission
B. Evaluer l’intérêt pronostique des lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs) et de l’index de prolifération KI67 dans le neuroblastome olfactif
1. Introduction
2. Résultats
3. Conclusion
4. Article
XII. Discussion
A. Mutations somatiques dans les NBO : des mutations IDH2 dans les tumeurs de type basal
B. Vers une identification de la cellule d’origine des NBO?
C. Environnement immunitaire des NBO
D. Outils pronostiques en pratique
E. Vers de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les NBO
XIII. Perspectives
XIV. Conclusion

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