Cancer du sein et programme métastatique

Cancer du sein et programme métastatique 

Histologie de l’épithélium de la glande mammaire

Chez les métazoaires, les cellules sont généralement organisées et regroupées en tissus dont on distingue quatre grands groupes: les tissus de soutien (tissu conjonctif, tissu cartilagineux et tissu osseux), le tissu musculaire, le tissu nerveux et le tissu épithélial. Un épithélium est un tissu non-vascularisé composé d’une seule couche de cellules ou bien stratifié (composé de plusieurs couches de cellules). Il existe deux types d’épithéliums : les épithéliums de revêtement qui tapissent les cavités de l’organisme et la surface du corps (la peau) et les épithéliums glandulaires, organisés en organes (glandes salivaires, foie, glandes endocrines, glande mammaire), ou associés à un épithélium de revêtement (glandes de la muqueuse digestive ou respiratoire). L’épithélium mammaire comprend une couche de cellules épithéliales luminales sécrétoires (impliquées dans la sécrétion du lait lors du processus de lactation) entourée d’une couche de cellules basales myoépithéliales au contact direct et reposant sur une membrane basale (Guinebretiere et al., 2005) (voir Figure 2). Les cellules épithéliales sont jointives, juxtaposées, solidaires les unes des autres par des systèmes de jonction (jonctions serrées, jonctions adhérentes et desmosomes) qui permettent la cohésion des cellules entre elles (Green et al., 2010) (voir Figure 3). Ces jonctions cellulaires sont notamment enrichies en E-cadhérine, protéine transmembranaire impliquée dans l’adhésion cellule-cellule par formation de dimères de E-cadhérine au niveau de chaque cellule et interaction de ces dimères (Meng and Takeichi, 2009). Les jonctions cellulaires sont également impliquées dans l’organisation du cytosquelette de la cellule. Les jonctions adhérentes permettent de lier le cytosquelette d’actine à la membrane plasmique (Engl et al., 2014) tandis que les desmosomes sont impliqués dans l’ancrage des filaments intermédiaires à la membrane plasmique (Green et al., 2010). Le réseau de microtubules peut se lier à ses deux types de jonctions (Green et al., 2010; Shahbazi et al., 2013).

Comme toutes les cellules épithéliales, les cellules luminales sont polarisées avec un pôle apical tourné vers la lumière du canal galactophorique et un pôle basal au contact du feuillet de cellules myoépithéliales (Guinebretiere et al., 2005; Rodriguez Boulan and Macara, 2014). Cette polarité est maintenue en place grâce à plusieurs complexes protéiques au niveau des jonctions cellulaire : les complexes Par et Crumbs sont présents au niveau des jonctions serrées au pôle apical tandis que le complexe Scribble est présent au pôle basal (Ellenbroek et al., 2012; Horikoshi et al., 2009; Khursheed and Bashyam, 2014) .

Les cellules myoépithéliales sont des cellules contractiles enrichies en actine musculaire lisse et en myosine, protéines caractéristiques des cellules contractiles comme les cellules musculaires lisses (Moumen et al., 2011). L’activité contractile des cellules myoépithéliales est dépendante de l’actine musculaire lisse et permet l’expulsion dans le canal galactophorique de la glande mammaire du lait produit par les cellules épithéliales, assurant ainsi la fonctionnalité de la glande mammaire (Haaksma et al., 2011; Moumen et al., 2011) .

La perte des caractéristiques des cellules épithéliales (jonctions intercellulaires et polarité apico-basale) est une étape clé dans la transformation cellulaire et la progression tumorale. Il a été montré que la perte des protéines de polarité provoque une perte des adhésions cellule-cellule, entraînant la formation de tumeurs et de métastases (McCaffrey et al., 2012; Xue et al., 2013). Ce processus est le résultat d’un programme cellulaire appelé transition épithélio-mésenchymateuse.

Transition épithélio-mésenchymateuse

La transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) est un processus biologique fondamental dans de nombreux programmes développementaux tels que la formation du mésoderme lors de la gastrulation, la migration des cellules de la crête neurale et le développement du muscle cardiaque ainsi que dans la réparation tissulaire chez l’adulte (Kalluri and Weinberg, 2009; Thiery, 2002; Thiery et al., 2009). La TEM est également impliquée dans les processus pathologiques tels que les cancers, au niveau desquels elle est réactivée peut être causale de l’initiation de la progression tumorale et de la dissémination métastatique (Kalluri and Weinberg, 2009; Peinado et al., 2007; Yang and Weinberg, 2008). La TEM est la succession séquentielle de changements biochimiques et structurelles d’évènements qui vont conduire une cellule épithéliale polarisée à perdre ses caractéristiques épithéliales et (ré)acquérir un phénotype mésenchymateux (Kalluri and Weinberg, 2009; Thiery, 2002; Thiery et al., 2009) (voir Figure 4). Cette transition est notamment caractérisée par :
– la perte des jonctions cellule-cellule
– la perte de la polarisation cellulaire
– l’acquisition de propriétés migratoires et invasives

La transition épithélio-mésenchymateuse est induite par des facteurs extracellulaires présents dans l’environnement de la cellule : facteurs de croissance sécrétés par les cellules immunitaires, endothéliales ainsi que les fibroblastes (Hanahan and Weinberg, 2000; Thiery, 2002; Yilmaz and Christofori, 2009). Produits par les fibroblastes, les macrophages et les granulocytes, le TGF(transforming growth factor) est le principal inducteur de la TEM (Hanahan and Weinberg, 2011; Zarzynska, 2014). Le TGF se lie à son récepteur de membrane qui, une fois activé, phosphoryle de nombreux effecteurs tels que les protéines cytosoliques SMAD (Lv et al., 2013). Les SMAD s’assemblent en complexes multiprotéiques transloqués dans le noyau où ils s’associent à des facteurs de transcription afin d’activer des gènes codant pour des facteurs de transcription tels que les protéines Snail, Zeb et Twist (Papageorgis et al., 2010; Peinado et al., 2007). Au cours de la TEM, le principal rôle des facteurs de transcription Snail, Zeb et Twist réside dans la répression de l’expression de nombreux gènes codant pour des protéines caractéristiques des cellules épithéliales, notamment la E-cadhérine, principale cible de la TEM (Thiery, 2002). La répression de l’expression de la E-cadhérine déstabilise d’une part les jonctions intercellulaires préexistantes et d’autre part, empêche la formation de nouvelles jonctions serrées. Cette répression de la E-cadhérine entraine une individualisation des cellules épithéliales (Thiery et al., 2009).

Lors de la réactivation de la TEM au cours du processus tumoral, les facteurs de transcription Snail, Zeb et Twist induisent l’expression de protéines impliquées dans la la transformation cellulaire et la progression tumorale. Parmi ces protéines, les métalloprotéases matricielles (MMPs) permettent aux cellules tumorales de remodeler les tissus environnants et de s’évader de la tumeur primaire afin de former des métastases. Les MMPs apparaissent surexprimées dans les cellules tumorales sous l’influence de facteurs de transcription tels que Snail, responsable notamment de la surexpression des protéases MMP-2 (Yokoyama et al., 2003) et MMP-9 (Jorda et al., 2005). De manière intéressante, il a été reporté qu’au-delà de leur rôle de cible des facteurs de transcriptions, les MMPs – MMP-9 (Lin et al., 2011) et MMP-28 (Illman et al., 2006) – peuvent également interagir avec les facteurs de transcription afin d’induire la TEM, jouant ainsi un rôle pro-tumorale. La réorganisation du cytosquelette de la cellule constitue une étape également critique au cours de la TEM (Yilmaz and Christofori, 2009) et il a été montré que le facteur de transcription Twist peut induire la formation d’invadopodes via la surexpression du récepteur au PDGF, conduisant à l’activation de la protéine à activité kinase Src, enzyme centrale dans la formation et l’activité des invadopodes (Eckert et al., 2011). Les facteurs de croissance tels que l’HGF (hepatocyte growth factor) (Farrell et al., 2014), l’EGF (epidermal growth factor) (Ahmed et al., 2006; Docherty et al., 2006; Hardy et al., 2010) ou encore le FGF (fibroblast growth factor) (Billottet et al., 2008) sont également impliqués dans l’induction de la TEM. La TEM peut être partielle, certaines jonctions cellule-cellule restant intactes ou simplement affaiblies (Thiery et al., 2009). Les cellules épithéliales peuvent rester partiellement liées les unes aux autres, ce qui pourra notamment affecter leur comportement migratoire.

Enfin, la TEM est un processus réversible ; au cours de « Transition MésenchymateuseEpithéliale » (TME) les cellules mésenchymales peuvent réacquérir des caractéristiques épithéliales et se différencier au niveau de leur site d’implantation (Thiery, 2002; Thiery et al., 2009). Dans les cancers, la TME est impliquée dans la recolonisation des foyers secondaire associée à la formation de tumeurs secondaires solides (également appelées métastases) (Gunasinghe et al., 2012).

La matrice extracellulaire

A la suite de la transition épithélio-mésenchymateuse, les cellules tumorales sont plus ou moins individualisées et prêtes à s’échapper de la tumeur primaire afin de coloniser les tissus environnants. Au cours de ce processus, les cellules cancéreuses vont devoir franchir les différentes barrières tissulaires constituées de composants de la matrice extracellulaire que sont la membrane basale sur laquelle repose l’épithélium et le tissu interstitiel (stroma) (Rowe and Weiss, 2008).

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Table des matières

Introduction
I. Cancer du sein et programme métastatique
A. Histologie de l’épithélium de la glande mammaire
B. Transition épithélio-mésenchymateuse
II. La matrice extracellulaire
A. Composition de la matrice extracellulaire
1. La membrane basale
a. Composition de la membrane basale
b. Transmigration à travers la membrane basale
2. Stroma
a. La matrice extracellulaire du stroma
b. Migration à travers le stroma
3. Matrices extracellulaires reconstituées in vitro
III. Les invadopodes : protrusions membranaires responsables de la dégradation de la matrice extracellulaire
A. Découverte des invadopodes
B. Composition en protéases
C. Formation des invadopodes
D. Polymérisation de filaments d’actine et maturation de l’invadopode
1. Les filaments d’actine
2. Régulation de la polymérisation de filaments d’actine à l’invadopode
3. Maturation de l’invadopode
IV. Les métalloprotéases matricielles
A. Description de la famille des métalloprotéases
B. MT1-MMP
1. Synthèse et structure de MT1-MMP
2. Activité de MT1-MMP
3. Endocytose de MT1-MMP
4. Régulation de MT1-MMP par le trafic intracellulaire
V. Le complexe exocyste
VI. Le complexe WASH
Objectifs
Article
Discussion
Conclusion
Remerciements
Références
Annexes

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