Cancer du rein

Cancer du rein

Grade de Fuhrman

Le grade de Fuhrman, utilisé depuis 1982, est un facteur pronostique histologique qui repose sur la morphologie et la taille du noyau des cellules cancéreuses lorsqu’elles sont observées au grossissement X20 et sur la visibilité du nucléole au grossissement X100 et X400 [25]. En fonction de ces critères, 4 grades sont définis. Plus le grade est élevé, plus le pronostic est défavorable avec une diminution de la survie à 5 ans et à 10 ans [24] (cf. tableau 2). Le grade retenu pour caractériser la tumeur est le grade le plus élevé rencontré au sein de celle-ci, même s’il est minoritaire. D’autre part, la présence d’une composante sarcomatoïde est un facteur de mauvais pronostic et est associée à un grade IV de Fuhrman. Même si son intérêt est discuté dans les CCR chromophobes et tubulo-papillaires [24], le grade de Fuhrman reste aujourd’hui le facteur pronostique le plus utilisé par les oncologues avec le stade TNM. Il est simple, reproductible et a la plus grande valeur pronostique.

Inhibiteurs de tyrosine kinases (ITK) anti-Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR)

– Le sunitinib (Sutent®) est indiqué dans le traitement du cancer du rein avancé et/ou métastatique (cf. partie II). Il est souvent préféré à l’association bévacizumab + INFα-2a en première ligne thérapeutique lorsque la voie orale est possible (moindre toxicité et meilleurs résultats en terme de survie sans progression (SSP) de la maladie (6 mois versus 4,8 mois)).
– Le sorafénib (Nexavar®) est indiqué dans le traitement du carcinome rénal avancé après échec d’un traitement à base INFα-2a ou IL-2, ou chez des patients chez qui ces traitements ne sont pas adaptés (cf. partie II).
– Le pazopanib (Votrient®) est indiqué comme traitement de première ligne des cancers du rein avancés et chez les patients préalablement traités par des cytokines à un stade avancé de leur maladie. Cependant, il ne dispose que d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) conditionnelle en France depuis juin 2010 et n’est pas pris en charge par la Sécurité Sociale (son Service Médical Rendu (SMR) étant jugé insuffisant de par l’absence d’étude comparative avec les autres anti-VEGFR déjà sur le marché [37]). Les résultats d’une étude de phase III (étude COMPARZ) [38] le comparant au sunitinib ont été présentés en octobre 2012 au congrès de l’ESMO (Société Européenne d’Oncologie Médicale), montrant sa non-infériorité dans le traitement de première ligne du cancer du rein métastatique et une meilleure tolérance pour les patients.
– L’axitinib (Inlyta®), inhibiteur sélectif du VEGFR, a été comparé au sorafénib dans une étude internationale de phase III (étude AXIS [39]). Celle-ci a montré une amélioration de la SSP de la maladie de deux mois (6,7 mois versus 4,7 mois) pour une tolérance semblable. Il aobtenu son AMM européenne le 3 septembre 2012 dans le traitement de 2ème ligne du CCR métastatique, après échec d’un traitement par cytokines ou par Sutent®. Il est disponible enFrance depuis le 24 octobre 2012 et peut être rétrocédé par les pharmacies hospitalières (cf. partie II).

Perspectives thérapeutiques

D’autres ITK, actuellement étudiés dans le traitement du cancer du rein, ont été présentés lors du congrès de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) en juin 2012 :
– Le tivozanib (AV951), inhibiteur sélectif du VEGFR, a été comparé au sorafénib dans uneétude de phase III (TIVO-1) chez des patients n’ayant jamais été traités par thérapie ciblée [40]. Celle-ci a montré une amélioration de la SSP de la maladie de 1,8 mois avec le tivozanib(11,9 mois versus 9,1 mois), avec un meilleur profil de toxicité. Pour l’instant, il n’a pas encore d’AMM ni aux Etats-Unis, ni en Europe.
– Le dovitinib (TKI258), inhibiteur des récepteurs au Fibroblast Growth Factor (FGF) et au VEGF, fait actuellement l’objet d’un essai clinique de phase III en comparaison au sorafénib après échec d’un traitement anti-angiogénique [41].
– Le cabozantinib (XL184) qui ciblerait à la fois la voie de signalisation du VEGF et du c- Met pourrait représenter une nouvelle option dans le traitement du CCR métastatique dans les années à venir [41].
L’immunothérapie offre également de nouvelles perspectives dans le traitement du cancer du rein. Un nouvel anticorps ciblant la voie PD-1, impliquée dans le blocage du système immunitaire, devrait faire l’objet d’études de phase III prochainement.

L’angiogenèse physiologique

L’angiogenèse correspond à « l’ensemble des processus cellulaires et moléculaires conduisant à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir d’un réseau vasculaire existant » [44]. Ce mécanisme physiologique complexe se déroule notamment au cours de l’embryogénèse, lors du cycle menstruel chez la femme, ou encore, lors des processus de réparations cellulaires, par exemple, lors de la cicatrisation d’une plaie [45]. Celui-ci est ensuite inexistant, excepté dans certaines situations pathologiques (psoriasis, polyarthrite rhumatoïde, rétinopathie diabétique,…) ou tumorales. L’angiogenèse se divise en deux grandes étapes [44, 46] (cf. figure 8):La première étape est la phase d’activation cellulaire. Elle consiste en une stimulation des cellules endothéliales par divers stimuli dont le facteur de croissance VEGF. Ses récepteurs membranaires, présents au niveau de l’endothélium vasculaire, possèdent une activité tyrosine-kinase. Leur activation entraîne une cascade réactionnelle aboutissant à une vasodilatation NO-dépendante et à l’augmentation de la perméabilité vasculaire. Cellesci conduisent d’une part, à la libération d’angiopoïétine-2 (ANG-2) qui provoque le décollement des péricytes et le détachement des cellules musculaires lisses et d’autre part, à la libération d’activateurs du plasminogène et de métalloprotéases qui provoquent unedégradation de la matrice extracellulaire [46]. La libération de VEGF qui s’en suit favorise la prolifération et la migration des cellules endothéliales. Ces dernières s’assemblent en une structure tubulaire puis se réorganisent pour former un néo-vaisseau.La deuxième étape de l’angiogenèse est la phase de maturation cellulaire. Elle fait intervenir les facteurs de croissance angiopoiëtine 1 (ANG-1), Platelet Derivated Growth Factor (PDGF), Transforming Growth Factor β (TGFβ) et Bone morphogenic protein-9 (BMP-9). Elle consiste en une inhibition de la prolifération et de la migration des cellules endothéliales sous l’influence des facteurs de croissance BMP-9 et TGFβ. Ce dernier permet également la reconstruction de la membrane basale et de la matrice extracellulaire. Le PDGF et l’ANG-1 favorisent le recrutement de cellules pro-génitrices qui se différencieront grâce au TGFβ en péricytes autour du néo-vaisseau, permettant sa consolidation. Enfin, ANG-1 permet également une stabilisation des jonctions intercellulaires.

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INTRODUCTION
PARTIE I : GÉNÉRALITÉS
I. Épidémiologie et facteurs de risque du cancer du rein
1. Épidémiologie
1.1. En France
1.1.1. Mortalité par cancer du rein
1.1.2. Incidence du cancer du rein
1.1.3. Prévalence du cancer du rein
1.1.4. Survie
1.2. Dans le monde
1.2.1. Mortalité par cancer du rein
1.2.2. Incidence du cancer du rein
2. Facteurs de risque
2.1. Facteurs de risque non modifiables
2.1.1. L’âge
2.1.2. Le sexe
2.1.3. Facteurs génétiques
2.2. Facteurs de risque modifiables
2.2.1. Le tabac
2.2.2. L’obésité
2.2.3. L’hypertension artérielle (HTA)
2.2.4. L’insuffisance rénale terminale avec dialyse
2.2.5. Autres
II. Dépistage, diagnostic et bilan d’extension
1. Dépistage
2. Diagnostic
3. Bilan d’extension
III. Classification histologique des tumeurs rénales et facteurs pronostiques
1. Classification histologique
1.1. CCR à cellules claires
1.2. CCR tubulo-papillaire
1.3. CCR chromophobe
2. Facteurs pronostiques
2.1. Principaux facteurs pronostiques
2.1.1. Type histologique
2.1.2. Classification et stade TNM
2.1.2.1. Classification TNM
2.1.2.2. Stade TNM
2.1.3. Grade de Fuhrman
2.2. Autres facteurs pronostiques
2.2.1. Caractéristiques cliniques du patient
2.2.2. Nécrose tumorale
2.2.3. Marqueurs d’angiogenèse
IV. Arsenal thérapeutique
1. Prise en charge des formes localisées
1.1. Néphrectomie
1.2. Techniques mini-invasives et conservatrices
1.3. Surveillance active
2. Prise en charge des formes métastatiques
2.1. Traitement chirurgical
2.2. Traitement médical
2.2.1. Immunothérapie
2.2.2. Thérapies ciblées
2.2.2.1. Anticorps monoclonal anti-VEGF
2.2.2.2. Inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) anti-Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR)
2.2.2.3. Inhibiteurs de mTOR (Mamalian Target Of Rapamycin)
2.2.3. Perspectives thérapeutiques
V. Recommandations thérapeutiques pour la prise en charge du cancer du rein métastatique
PARTIE II : LES THÉRAPIES CIBLÉES PAR VOIE ORALE DANS LE CANCER DU REIN 40
I. L’angiogenèse
1. L’angiogenèse physiologique
2. L’angiogenèse tumorale
2.1. Mécanisme
2.2. Le VEGF
2.2.1. Description
2.2.2. Récepteurs au VEGF
2.2.3. Voie de signalisation du VEGF
2.2.3.1. Production du VEGF
2.2.3.2. Rôles du VEGF
II. Les anti-VEGFR
1. Généralités
1.1. Relation structure-activité (SAR)
1.1.1. SAR du sunitinib
1.1.2. SAR du sorafénib
1.2. Mécanisme d’action
1.3. Intérêt des anti-VEGFR dans le traitement du CCR métastatique
1.3.1. Place du sunitinib dans la stratégie thérapeutique du CCR métastatique
1.3.2. Place du sorafénib dans la stratégie thérapeutique du CCR métastatique
1.4. Toxicité de classe des anti-VEGFR
1.4.1. Toxicité cutanée
1.4.1.1. Le syndrome main-pied (SMP)
1.4.1.2. Autres toxicités cutanées
1.4.2. Toxicité cardio-vasculaire
1.4.2.1. HTA
1.4.2.2. Autres toxicités cardio-vasculaires
1.4.3. Toxicité gastro-intestinale
1.4.4. Mucite/stomatite
1.4.5. Hémorragies
1.4.6. Toxicité hématologique
1.4.7. Toxicité générale
1.4.8. Autres toxicités
1.5. Suivi des patients sous anti-VEGFR et conduite à tenir en cas de désordre observé
1.5.1. Suivi des patients sous anti-VEGFR
1.5.2. Conduite à tenir en cas de désordre observé
2. Le sunitinib (Sutent®)
2.1. Forme pharmaceutique
2.2. Conditions de prescription et de délivrance
2.3. Indications
2.4. Pharmacocinétique [63]
2.5. Posologie et modalités d’administration
2.6. Effets secondaires spécifiques du sunitinib
2.7. Interactions médicamenteuses
2.8. Contre-indications
3. Le sorafénib (Nexavar®)
3.1. Forme pharmaceutique
3.2. Conditions de prescription et de délivrance
3.3. Indications
3.4. Pharmacocinétique [63]
3.5. Posologie et modalités d’administration
3.6. Effets secondaires spécifiques du sorafénib
3.7. Interactions médicamenteuses
3.8. Contre-indications
4. Évaluation de la réponse aux anti-VEGFR
5. Mécanismes de résistance aux anti-VEGFR
6. L’axitinib (Inlyta®)
6.1. Présentation de la molécule
6.2. Place de l’axitinib dans la stratégie thérapeutique du CCR métastatique
6.3. Forme pharmaceutique
6.4. Modalités d’administration
6.5. Cibles de l’axitinib
6.6. Profil de tolérance de l’axitinib
6.6.1. Comparaison avec le sorafénib
6.6.2. Gestion des effets secondaires sous axitinib
6.7. Suivi des patients sous axitinib
6.8. Pharmacocinétique de l’axitinib en comparaison avec le sorafénib
6.9. Interactions médicamenteuses
6.10. Utilisation de l’axitinib en pratique courante
III. Les inhibiteurs de mTOR
1. La protéine mTOR
2. Voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR
3. Régulation de la voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR
4. Dérégulation de la voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR
5. Généralités sur les inhibiteurs de mTOR
5.1. SAR
5.2. Mécanisme d’action
5.3. Place de l’évérolimus dans la stratégie thérapeutique du cancer du rein
5.4. Effets secondaires de classe des dérivés de la rapamycine
5.4.1. Stomatite
5.4.2. Pneumopathie non infectieuse
5.4.3. Anomalies métaboliques
5.4.4. Infections
5.4.5. Toxicité cutanée
5.4.6. Autres toxicités
5.5. Suivi des patients sous inhibiteurs de mTOR et conduite à tenir en cas de désordre observé
5.5.1. Suivi des patients sous inhibiteurs de mTOR
5.5.2. Conduite à tenir en cas de désordre observé
6. L’évérolimus
6.1. Forme pharmaceutique
6.2. Conditions de prescription et de délivrance
6.3. Indications
6.4. Pharmacocinétique [100]
6.5. Posologie et modalités d’administration
6.6. Effets secondaires spécifiques de l’évérolimus
6.7. Interactions médicamenteuses
6.8. Contre-indications
7. Mécanismes de résistance aux inhibiteurs de mTOR
PARTIE III : LE PHARMACIEN, ACTEUR DU RÉSEAU VILLE-HÔPITAL : EXEMPLE DE L’INSTITUT DE CANCEROLOGIE DE L’OUEST-PAUL PAPIN (ICO-PAUL PAPIN)
I. Objectifs
II. Matériel et méthode
1. Durée de l’étude
2. Sélection des patients
2.1. Critères d’inclusion
2.2. Critères d’exclusion
2.3. Détermination du nombre de patients à inclure
2.4. Recrutement des patients
3. Déroulement de l’étude
3.1. Phase préalable d’observation des oncologues
3.2. Collecte d’informations sur les patients
3.3. Élaboration d’une « check-list » et réalisation des premiers entretiens patients
3.4. Prise de contact avec la pharmacie et le médecin traitant du patient
3.5. Élaboration d’un questionnaire et réalisation des deuxièmes entretiens patients
3.6. Élaboration et envoi d’un questionnaire de satisfaction aux pharmaciens d’officine
4. Planification des entretiens patients
4.1. Planification des premiers entretiens patients
4.2. Planification des deuxièmes entretiens patients
5. Les fiches d’information médicaments de l’OMIT
III. Résultats
1. Phase préalable d’observation des oncologues
2. Nombre de patients inclus dans l’étude
3. Analyse des premiers entretiens patients
3.1. Caractéristiques des patients interrogés
3.1.1. Sexe
3.1.2. Âge
3.1.3. Situation professionnelle
3.1.4. Thérapie ciblée utilisée
3.1.5. Nombre de cycles révolus
3.1.6. Posologie
3.1.7. Ligne de traitement des médicaments Afinitor® et Sutent®
3.2. Connaissance du patient sur son traitement
3.2.1. Connaissances générales
3.2.2. Prise du traitement au quotidien
3.2.3. Connaissance des effets secondaires
3.2.4. Gestion des principaux effets secondaires
3.3. Demande d’accord des patients pour contacter leur pharmacie référente et leur médecin traitant
3.4. Demande d’accord des patients pour le deuxième entretien
4. Prise de contact avec la pharmacie référente et le médecin traitant
4.1. Avec la pharmacie référente
4.2. Avec le médecin traitant
5. Analyse des deuxièmes entretiens patients
5.1. Dispensation du traitement par le pharmacien d’officine
5.2. Consultation chez le médecin traitant
5.3. Opinion des patients sur le premier entretien réalisé
5.4. Opinion des patients sur le rôle des pharmaciens dans leur prise en charge
5.5. Les patients et leur traitement
5.6. Autres remarques
6. Analyse des questionnaires de satisfaction des pharmaciens d’officine sollicités
6.1. Quotidien des pharmaciens d’officine avec les traitements anticancéreux
6.2. La fiche d’information OMIT
6.3. Ressenti des pharmaciens d’officine vis-à-vis de la dispensation des traitements anticancéreux
6.4. Satisfaction des pharmaciens d’officine vis-à-vis de cette démarche de création d’un lien ville hôpital
IV. Discussion
1. Limites de l’étude
1.1. Petite taille de l’échantillon
1.2. Conditions de réalisation des entretiens patients
1.3. Élaboration, réalisation et analyse des entretiens
2. Interprétation des résultats
2.1. Le patient et son traitement
2.2. Les pharmaciens d’officine et les traitements anticancéreux oraux
2.3. Le lien pharmacie d’officine-hôpital
2.3.1. Les ordonnances faxées
2.3.2. Les fiches d’information OMIT
3. Perspectives
3.1. Lien ville-hôpital : vers une meilleure communication avec les pharmaciens d’officine
3.1.1. Généralisation de l’envoi des fiches d’information OMIT aux pharmaciens d’officine
3.1.2. Généralisation de l’envoi des ordonnances aux pharmaciens d’officine
3.1.3. L’échange pharmaciens d’officine – pharmaciens de l’ICO-Paul Papin
3.1.4. Implication des pharmaciens d’officine dans l’amélioration du lien ville-hôpital
3.2. Implication des pharmaciens de l’ICO-Paul Papin auprès des patients atteints de cancer
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE