Biosynthèse des antigènes du système ABO

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Les antigènes du système ABO

Les deux principaux antigènes (A et B) définissent quatre groupes sanguins : Le groupe A, si l’antigène A est seul présent sur les hématies ;
Le groupe B, si l’antigène B est seul présent sur les hématies ; Le groupe AB, si les antigènes A et B sont tous présents ; Le groupe O, si l’antigène A, et l’antigène B sont absents.
A la naissance, les antigènes A et B ne sont pas complètement développés, leur expression est définitive vers l’âge de trois ans. L’antigène A des groupes A et AB comprend plusieurs variantes A1, A2, Ax, etc. 80% des sujets de groupe A sont de type A1 et près de 20% de type A2 [15]. Cette distinction est importante en transfusion du fait de la présence d’une agglutination naturelle irrégulière anti-A1 dans le sérum de 1 à 2 pour cent des sujets A2 et de 25 pour cent des sujets A2B [47]. L’antigène B possède également plusieurs variantes mais d’incidence transfusionnelle négligeable.
Au Sénégal, une étude menée au Centre National de Transfusion Sanguine dans le cadre d’une enquête hémotypologie complète sur la population sénégalaise a donné la distribution des phénotypes ABO et leur fréquence chez 4083 sujets testés [11, 18]. (Tableau II)
Tous les individus excepté les rares individus « Bombay » possèdent la substance H.
L’expression phénotypique des antigènes A et B est sous la dépendance de deux gènes indépendants. Le premier est le gène H, présent dans la plus grande partie de la population humaine, qui permet la fixation d’un L-Fucose sur un mucopolysaccharide dit « de base ». Les sujets qui ont un deuxième gène l’allèle A ou l’allèle B, vont transformer cette substance H en substance A ou en substance B par la fixation d’un sucre. Ceux qui portent l’allèle A sur un chromosome et l’allèle B sur l’autre auront à la fois les antigènes A et B. Ceux qui n’ont ni l’allèle A, ni l’allèle B ne modifient pas leur substance H et sont dits de groupe «O ».
Les très rares sujets qui ne possèdent pas le gène H (génotypiquement hh) ne peuvent exprimer ni l’antigenicité A, ni l’antigenicité B, même s’ils possèdent un gène A ou un gène B ou les deux à la fois. Ils sont dits de phénotype « Bombay ». Ils n’ont ni antigène A, ni antigène B, ni antigène H, mais sont capables de transmettre l’antigenicité A ou B.

Les anticorps du système ABO

Ils permettent de compléter la définition du système ABO. Ils sont présents chez les sujets ne possédant pas à la surface de leurs hématies les antigènes correspondants. Ils appartiennent à la classe des IgM. Ils sont peu agressifs (car actifs à froid) sur le plan immunologique [15].
Les allo-anticorps anti-A, anti-B, anti-AB sont naturels, réguliers et agglutinants. Ils apparaissent spontanément vers le cinquième ou le sixième mois après la naissance. Ces anticorps naturels sont de type IgM, ils ne traversent pas la barrière placentaire. Parfois ils sont de type IgG capables de traverser la barrière placentaire, ils sont immuns, irréguliers, hémolysants à 37°c.
Les anticorps immuns anti-A et ou anti-B le plus souvent présents chez les personnes de groupe O doivent être connus en transfusion sanguine car ils définissent le donneur dangereux [12, 15].
Les anti-A et les anti-B trouvés dans le sérum du nourrisson ont une origine maternelle. De même, les individus de groupe AB n’ont pas d’anticorps.
Il est impératif de connaître le système ABO et de respecter ses règles transfusionnelles : transfusion de groupes identiques, transfusion de groupes compatibles.
Le fait que le sang O (sans anticorps immuns) puisse être injecté aux personnes de tous les groupes ABO et que les personnes AB puissent recevoir du sang de donneurs O, A, B ou AB a été historiquement défini comme donneur universel et receveur AB comme receveur universel.
Ces notions sont toutefois restrictives dans la mesure où elles ne concernent que le système ABO et excluent les autres systèmes de groupes sanguins érythrocytaires.

Groupage érythrocytaire

La détermination des antigènes membranaires et les anticorps respectifs fait appel à deux épreuves :
– la réaction de Beth Vincent qui met en évidence les antigènes globulaires en utilisant des sérums tests connus anti – A, B, AB ;
– la réaction de Simonin Michon mettant en évidence les anticorps plasmatiques en utilisant des globules tests connus.
Le principe de ses méthodes repose sur la technique d’agglutination.
Le groupage sanguin dans le système ABO est de plus en plus couramment automatisé. Sur le plan pratique la détermination du phénotype d’une personne requiert un prélèvement de sang de quelques millilitres et l’utilisation de deux réactifs. Le groupe ne sera retenu définitif qu’à la suite de deux déterminations réalisées simultanément par deux techniciens différents [26]. Les résultats ne doivent pas être discordants.
On utilise d’une manière systématique, pour toute détermination du groupe sanguin ABO, trois témoins :
• Témoin auto : sérum ou plasma échantillon + globule rouge échantillon ; ce témoin permet de valider les deux épreuves.
• Témoin allo : sérum ou plasma échantillon + globule rouge test de groupe O et de constitution antigénique connue. Ce témoin contrôle l’épreuve de Simonin.
• Témoin AB : sérum ou plasma test provenant d’individus de groupe AB + globule rouge échantillon ; ce témoin contrôle l’épreuve de Beth Vincent. L’ensemble de ces deux épreuves constitue une réalisation de groupage sanguin. Une détermination est basée sur deux réalisations pratiquées par deux techniciens différents et avec deux lots (deux souches pour les anticorps monoclonaux) différents de sérums tests et d’hématies tests. Le groupe sera considéré comme conforme, donc exploitable d’un point de vue transfusionnel, après une deuxième détermination réalisée sur un deuxième prélèvement, réellement différent [26, 40, 43].

Autres Systèmes associés au système ABO

Le système Hh

Le système comprend deux allèles H et h. Les sujets hh sont dits Bombay.
Le système Hh intervient avant le système A B O. En effet les antigènes A et B ne peuvent être produits tant que l’antigène H n’existe pas : l’antigène H est précurseur des antigènes A et B.

Le Système Lewis

Les antigènes Lewis sont également présents dans le plasma ce qui explique leur présence éventuelle par adsorption sur la membrane des hématies.

Les Antigènes

Il existe deux antigènes Lewis a (Lea) et Lewis b (Leb) discriminables sur les hématies à l’aide de  sérum tests correspondants. La répartition des antigènes Lewis obéit d’une part à une discrimination ethnique, d’autre part, elle est fonction de l’âge de l’individu [26].

Les Anticorps

Ils sont souvent naturels et irréguliers, parfois saisonniers (hivers) dans la quasi-totalité des cas de la classe des IgM, ils sont généralement actifs à basse température.
Plusieurs spécificités sont connues :
– L’anti Lea : cet anticorps est parfois dangereux en transfusion du fait de son activité hémolytique à 37°C. il peut également etre lymphocytotoxique.
– L’anti Leb : peut se présenter sous deux variétés :
La première dite anti Lebl peut être dangereuse en cas de transfusion non identique.
La seconde dénommée anti LebH présente peu d’intérêt en transfusion sanguine.
– L’anti Lex est actif sur les hématies Lea et Leb. Il peut être dangereux lorsque son activité est maximale à 37°C [26].

Le Système P

Les Antigènes

Les phénotypes érythrocytaires classiques les plus fréquents sont :
– P1 (antigène P1P)
– P2 (antigène P) (pk1 ; pk2 et p sont exceptionnels)

Les Anticorps L’anti P1 fréquent chez les P :

– Anticorps naturels irréguliers actifs à froid sans intérêt en transfusion [26].
– Par contre un allo anticorps anti P1 peut s’observer chez les personnes P2 porteuses de distomatose hépatique [26].
L’anti P des pk1 et pk2 est souvent de titre élevé, actif (hémolysant) à 37°C, ce qui en fait un anticorps redoutable en transfusion sanguine. La rareté des sujets Pk1 et Pk2 ne doit faire oublier leur existence.
A noter qu’à côté des anticorps naturels existe un anti P auto immun responsable de la destruction des hématies du malade.
Des autos anticorps anti P peuvent également s’observer dans certaines anémies hémolytiques aigues chez l’enfant de manière transitoire [26, 54].

Le Système Luthéran

Il existe dans ce système deux antigènes Lua et Lub et trois phénotypes courants :
Lu (a-b+)
Lu (a+b+)
Lu (a+b-)
Il peut y’avoir de rares anticorps immuns (quelque fois naturels) pouvant diminuer la durée de vie d’hématies transfusées incompatibles.

Le Système Rhésus et semblables

Le système Rhésus

Historique

Le premier antigène de ce système, RhD a été découvert en 1939 par Levine qui a constaté la présence, dans le sérum d’une femme parturiente, d’allo-anticorps agglutinants les hématies de l’enfant et ceux du géniteur mais aussi ceux de 85% des sujets caucasiens [16].
C’est le système le plus important car le plus souvent en cause dans les accidents par allo-immunisation [40].

Les Antigènes

Deux gènes très liés sur le chromosome 1 codent pour des polypeptides non glycosylés portant les réactivités antigéniques Rhésus.
→ L’un désigné RhD, détermine la présence d’une protéine enchâssée dans la membrane, qui confère à cette cellule la réactivité D. Les sujets dits D positifs possèdent un ou deux exemplaires de ce gène. Les sujets dits D négatifs possède en double dose l’allèle (d) incapable de coder la spécificité D sur cette molécule.
→ Sur le même chromosome, et adjacent au locus RhD, le locus RhCE détermine en fonction de sa forme allélique les antigènes C ou c d’une part, E ou e d’autre part, aboutissant à quatre formes alléliques différentes, chacune codant pour deux réactivités antigéniques :
– l’allèle RhCe code pour les réactivités C et e.
– l’allèle RhcE code pour les activités c et E.
– l’allèle RHce code pour les réactivités c et e.
– l’allèle RHCE code pour les réactivités C et E.
Les deux gènes codent chacun pour une protéine solidement enchâssée dans la membrane du globule rouge. Enfin, la molécule Rh permet l’expression correcte de glycoprotéines portant d’autres spécificités de groupes sanguins appartenant aux systèmes (Lewis, Duffy, MNS…) [16].
La recherche de l’antigène D est fondée sur les mêmes principes de réalisation du groupage sanguin.
Les quatre autres Ag sont déterminés dans le cadre du phénotype Rh et Kell, tel qu’il est défini dans la nomenclature des actes de biologie, à savoir la détermination des cinq antigènes : C, E, c, e et K [16, 53].

Les Anticorps

Ce sont des anticorps irréguliers, immuns sauf l’anticorps anti Cw (weak) et l’anticorps anti E qui sont naturels. Ils sont de nature IgG et particulièrement IgG1 et IgG3 et sont non agglutinants en milieu salin. Pour les rendre agglutinants et visible à l’œil nu il faut utiliser des artifices techniques : milieu macromoléculaire ou albumineux, test de Coombs indirect ou test à l’antiglobuline et l’utilisation d’enzymes (papaïne, bromeline, pepsine). Ce sont des anticorps très actifs à 37°C [26].
L’antigène D est le plus immunogène et son anticorps le plus fréquent. On retrouve ensuite les anticorps dirigés contre les antigènes (E, c, et e).
Les antigènes du système Rhésus sont les cibles fréquentes d’autres anticorps responsables d’anémies hémolytiques auto-immunes.
 Antigène D faible : c’est une diminution de la réactivité de l’antigène D pouvant gêner sa détection par les techniques de typage utilisées en routine.
 Antigène D partiel : il peut être amputé d’une sous-unité. Il est alors dit « D partiel ».

Le Système Kell

Historique

C’est un système important en transfusion sanguine en raison du pouvoir immunogène de l’antigène Kell le premier décrit dans ce système.
En 1946, Coombs, Mourant et Race ont décrit un anticorps dans le sérum d’une femme ayant mis au monde un enfant ictérique, anticorps révélé par le test à l’antiglobuline mis au point par eux; l’anticorps fut nommé anti-Kell du nom de la femme chez qui, il avait été décrit et l’antigène correspondant est dit l’antigène K (K1) présent chez 5 à 10 % des sujets de race blanche.
En 1940, Levine, Baker – Wigod, et Ponder décrivent un anticorps immun dans le sérum de madame Cellano dénommé anti-cellano dont l’antigène correspondant est l’antigène k (k2).

Les antigènes

Les antigènes Kell sont codés par un locus localisé sur le chromosome 7 (7q32 – q36), ils sont transmis héréditairement et indépendamment des autres antigènes de système de groupes sanguins. La glycoprotéine (93 KDa ) portant ces antigènes a une structure similaire à celle des endopeptidases zinc dépendantes avec possible fonction d’activation et inactivation des peptides physiologiquement importants dans le sang périphérique (angiotensines, neurotensines, bradyquinine, oxytocine). Cette glycoprotéine appartient à la sous famille des zinc-endopeptidases.
Le système Kell était définit par ces deux antigènes principaux : les antigènes Kell et Cellano, c’est un système biallélique. Le polymorphisme du système s’explique par ces antigènes multiples, au moins une vingtaine d’antigènes ont été répertoriés.
L’antigène k1 présent chez 8 % environ des sujets de race blanche, est très immunogène et fréquemment responsable de la formation d’anticorps chez les polytransfusés k1 négatifs chez lesquels il est introduit. L’immunogénicité remarquable de l’antigène Kell vient après celle de l’antigène D [21].
Les antigènes k1 et k2 sont développés à la naissance ainsi que les antigènes k3 et k4, quant aux antigènes k6 et k7 ils sont développés dans les globules rouges du cordon [46].

Les anticorps

Les anticorps dirigés contre les antigènes du système Kell sont toujours d’origine immune, actifs à 37°c et de nature IgG. On note une fréquence élevée de l’anticorps anti-k1, par contre l’immunisation contre l’antigène k2 est rare [9].
Le système Kell est impliqué dans l’apparition d’allo-immunisation. L’allo-immunisation anti-k1 est soit due à une transfusion non isogroupe, soit due à une incompatibilité fœto-maternelle. Les incompatibilités transfusionnelles et fœto-maternelles dans ce système peuvent être à l’origine des accidents transfusionnels et des maladies hémolytiques du nouveau-né. De ce fait, on doit éviter l’immunisation dans ce système systématiquement chez la femme non ménopausée et les patients polytransfusés.

Le Système Duffy

Historique

Le système tient son nom d’un malade hémophile, polytransfusé dans le sérum duquel Cutbush, Millison , et Parkin ont identifié, en 1950, un anticorps qu’ils ne pouvaient rattacher à aucun système connu: l’anticorps fut nommé anti-Fya, et l’antigène correspondant est l’antigène Fya. L’année suivante l’expression d’un antigène antithétique Fyb à la surface des globules rouges a été décrit par Ikin, Mourant, Pettenkofer, et Blumenthal avec son anticorps anti-Fyb.
En 1955, Sange, Race et Jack découvrent dans la race noire de nombreux sujets Fy (a- b-); ce gène silencieux n’exprimant aucun antigène a été nommé Fy. Plus récemment, d’autres antigènes ont été découverts : Fy3, Fy4 et Fy5.

Les antigènes

Le système Duffy (FY) est codé par un gène localisé sur le bras long du chromosome 1 dans la position q22- q23. Le locus Fy est composé de deux allèles principaux : FYA et FYB codant respectivement les antigènes Fya et Fyb. Mais actuellement le système comporte six gènes responsables de la production des antigènes Fya, Fyb, Fy3, Fy4, fy6, et Fy. Les antigènes Fya et Fyb sont antithétiques et définissent les trois phénotypes majeurs dans la population Caucasienne : Fy (a-b+) = 0,33 ; Fy (a+b-) = 0,20 et Fy (a+ b+) = 0,47.
L’allèle silencieux Fy est exceptionnel chez les caucasiens, mais très fréquent dans la race Noire : Fy = 0,03% chez les Blancs et contrairement chez les Noirs Fy = 82,46% [21].
Le système Duffy est défini par les deux allèles principaux Fya et Fyb produisant respectivement les antigènes Fya et Fyb qui donnent lieu aux phénotypes possibles. Ce système n’a pas atteint la complexité des systèmes Rhésus et Kell, son importance est néanmoins très grande car :
– sur le plan transfusionnel, l’antigène Duffy (a) est assez fréquemment à l’origine de conflits d’allo-immunisation;
– sur le plan anthropologique, la race Noire est étonnement marquée par la haute fréquence du gène silencieux « Fy » et les races Asiatiques (Japonais, et Coréens) par la haute fréquence du gène Fya [32].
Les déterminants antigéniques du système Duffy sont portés par des glycoprotéines membranaires. Les antigènes Duffy, notamment Fyb sont entièrement développés à la naissance [13]. Ils sont sensibles aux traitements avec les enzymes protéolytiques in vitro : (les antigènes Fya et Fyb sont détruits par traitement enzymatique et disparaissent de la surface des hématies conservées à pH acide).
Le gène Fy est une glycoprotéine (36- 46 KDa), N-glycosilée avec 338 acides aminés; 65 acides aminés dans le domaine N-terminal extracellulaire [58].
Ce gène Fy est récepteur de membrane pour les chimiokines (cytoquines : interleukine–8 par exemple), il est également récepteur de la membrane érythrocytaire pour les mérozoïtes des Plasmodia vivax (chez l’homme) et knowlesi (singe). Il a été démontré clairement que le récepteur membranaire érythrocytaire de chimiokines et les antigènes Duffy représentent une seule et même molécule et les antigènes Duffy furent renommés DARC (Duffy antigen / receptor for chemokines) [15].
L’expression de DARC n’est pas limitée aux cellules érythroïdes, on retrouve par exemple le même polypeptide à la surface des cellules endothéliales des veinules post-capillaires de la plupart des tissus [58].
L’antigène Fya est fréquemment en cause lors d’immunisation, alors que Fyb n’est que rarement concerné. L’antigène Fya fortement immunogène arrive après D, K1, c et E (11).

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Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE BIBLIOGRAPHIQUE
Chapitre I : Systèmes de groupes sanguins érythrocytaires
I. Systèmes ABO et associés
I-1. Système ABO
I-1-1. Historique
I-1-2. Biosynthèse des antigènes du système ABO
I-1-3. Antigènes du système ABO
I-1-4. Anticorps du système ABO
I-1-5. Groupage érythrocytaire
I-2. Autres Systèmes associés au système ABO
I-2-1. Système Hh
I-2-2. Système Lewis
I-2-2-1. Antigènes
I-2-2-2. Anticorps
I-2-3. Système P
I-2-3-1. Antigènes
I-2-3-2. Anticorps
I-2-4. Système Luthéran
II. Système Rhésus et semblables
II-1. Système Rhésus
II-1-1. Historique
II-1-2. Antigènes
II-2. Système Kell
II-2-1. Historique
II-2-2. Antigènes
II-2-3. Anticorps
II-3. Système Duffy
II-3-1. Historique
II-3-2. Antigènes
II-3-3. Anticorps
II-4. Système Kidd
II-4-1. Historique
II-4-2. Antigènes
II-4-3. Anticorps
II-5. Système MNS
II-5-1. Antigènes
II-5-2. Anticorps
Chapitre II : Alloimmunisation transfusionnelle
III. Causes de l’allo immunisation
III-1. Immunogénicité de l’antigène du donneur
III-2. Nombre et rythme des stimulations
III-3. Phénotype érythrocytaire du receveur
III-4. Sexe du receveur
III-5. Etat immunitaire du receveur
III-6. Déterminisme génétique de la réponse immunitaire
IV. Conséquences de l’allo immunisation transfusionnelle
IV-1. Conséquences immédiates
IV-2. Conséquences tardives
IV-3. Prévention de l’allo immunisation transfusionnelle
IV-3-1. Phénotypage des donneurs et receveurs
IV-3-2. Règles de la transfusion
IV-3-3. Test de compatibilité au laboratoire
V. Recherche d’anticorps irréguliers et leur identification
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
VI. Cadre d’étude
VI-1. Objectifs de notre étude
VI-1-1. Objectif général
VI-1-2. Objectifs spécifiques
VI-2. Lieux d’étude
VI-3. Type et période d’étude
VI-4. Population d’étude
VII. Matériel et Méthodes
VII-1. Matériel
VII-2.Réactifs
VII-3.Méthode
VII-3-1. Principe de la RAI par carte gel
VII-3-2. Mode opératoire
VII-3-2-1. Prélèvement
VII-3-2-2. Technique de recherche
VII-3-2-3. Technique d’identification
VII-3-2-4. Lecture et interprétation
VIII. Résultats globaux
VIII-1. Aspects épidémiologiques
VIII-1-1. Répartition selon le sexe
VIII-1-2. Répartition selon l’âge
VIII-1-3. Prévalence des anticorps irréguliers
VIII-2. Pathologies
VIII-3. Aspects paracliniques
VIII-3-1. Répartition selon le groupe sanguin ABO et rhésus D
VIII-3-2. Identification des anticorps irréguliers détectés
IX. Résultats analytiques
IX-1. Répartition des AI en fonction des pathologies
IX-2. Répartition des AI en fonction des groupes sanguins ABO rhésus D
X. Commentaires et discussion
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES

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