Apport de la modélisation en organocatalyse

Depuis quelques années, la modélisation en chimie quantique est devenue un partenaire privilégié de l’expérience, notamment en apportant des informations importantes sur les propriétés des molécules étudiées et pour expliquer leur réactivité.1 Ces travaux de modélisation utilisent le plus souvent la Théorie de la Fonctionnelle de la Densité (Density Functional Theory, DFT), en particulier parce que ces méthodes présentent un rapport précision/temps de calculs très favorable par rapport aux autres méthodes de la chimie quantique. L’amélioration continue des fonctionnelles, des algorithmes et de la puissance des ordinateurs permet en effet maintenant d’étudier in silico avec les méthodes DFT des systèmes moléculaires réels, incluant les effets de solvatation par l’intermédiaire de modèles de continuum polarisable. Il devient ainsi possible par exemple de déterminer l’influence de tous les composants chimiques et de leurs substituants dans un processus catalytique, apportant un complément explicatif aux études expérimentales.

Cependant, les fonctionnelles classiques de la DFT, par exemple la fonctionnelle la plus utilisée B3LYP, soufrent de nombreux défauts qui limitent leur précision. En particulier, ces méthodes sous-estiment systématiquement la hauteur des barrières d’activation et ne décrivent pas bien certaines interactions noncovalentes, en particulier celles liées à la dispersion. Récemment, de nouvelles fonctionnelles, développées par exemple par les groupes de Truhlar (série M06) et Grimme (B97-D et B97-D3), ont montré des améliorations sensibles par rapports aux défauts pré-cités. Ces nouvelles fonctionnelles, disponibles depuis peu dans les logiciels de chimie quantique, permettent ainsi de décrire très précisément des complexes substrat-catalyseur incluant des liaisons hydrogène et/ou des interactions entre groupes alkyles et aryles, et d’obtenir avec une excellente précision des énergies de réaction.

Organocatalyse 

Généralités 

L’organocatalyse est définie comme l’utilisation de petites molécules organiques, ne possédant pas d’atomes métalliques, comme catalyseurs de réaction. Bien que l’utilisation de molécules organiques en tant que catalyseurs soit connue depuis les débuts de la chimie, c’est uniquement au cours de ces dernières décennies que l’organocatalyse s’est démarquée et est devenue un concept à part entière. Elle fait partie des grandes familles de catalyse homogène, aux côtés de la catalyse par les métaux ainsi que la catalyse par les enzymes.

L’organocatalyse présente différents avantages. Les molécules organiques utilisées dans ce type de catalyse ont la plupart du temps une meilleure tolérance à l’eau et à l’air que les composés organométalliques, et sont moins contraignantes que les enzymes vis-à-vis du milieu réactionnel (température, solvant, pH), ce qui les rend plus simples à manipuler. Le catalyseur est de faible poids moléculaire (en comparaison avec les enzymes), et ne contient pas de métaux de transition. Il évite ainsi les problèmes de pollution, de toxicité et de prix que l’on retrouve souvent avec ce type de composé. En lien avec l’intérêt grandissant de la Société pour la préservation de l’environnement, l’utilisation de petites molécules sans métaux semble de plus en plus attendue. Il est crucial de s’intéresser à la réduction de la toxicité des catalyseurs utilisés en synthèse ainsi qu’à leurs conséquences sur l’environnement, qui sont des aspects faisant partie des principes fondateurs de la chimie verte. C’est pourquoi l’organocatalyse occupe une place importante en recherche depuis plusieurs années.

Si l’organocatalyseur est chiral et permet de contrôler la configuration des centres stéréogènes crées lors de la réaction, on parle alors d’organocatalyse asymétrique. Dans cette première partie bibliographique, nous avons choisi de décrire les différentes familles d’organocatalyseurs existantes, ainsi que de nous focaliser sur leur utilisation dans des procédés énantiosélectifs : ceux-ci font partie des plus grands challenges en synthèse organique et leur étude est particulièrement intéressante.

Bases de Lewis

La catalyse par les bases de Lewis implique souvent un mécanisme faisant intervenir l’addition nucléophile du catalyseur sur un substrat électrophile. L’adduit produit in situ est alors l’espèce réactive et poursuit le cycle catalytique jusqu’à la formation du produit et la régénération du catalyseur. Les catalyseurs nucléophiles utilisés dans ce type de catalyse sont souvent des composés azotés, soufrés, carbonés ou phosphorés.

L’utilisation d’un dérivé azoté chiral permet non seulement l’activation, mais également de contrôler la stéréochimie de la réaction. Le sel d’ammonium chiral C2 a donc été mis en réaction avec l’aldéhyde α,β insaturé 6 et le cyclopentadiène 7 pour former le bicycle 8 avec d’excellents rendement et excès énantiomérique. C’est grâce à la formation de l’intermédiaire iminium I1, à la fois énantiopur et plus réactif que son équivalent aldéhyde 6, que la réaction est aussi efficace et stéréosélective.

L’intermédiaire énamine I2 alors nucléophile est formé in situ par condensation du sel d’ammonium C3 sur l’aldéhyde 9. Le NFSI (Nfluorobenzenesulfonimide) 10 agit comme source de fluor électrophile dans la réaction, et permet de fonctionnaliser l’intermédiaire dans sa position α, de façon énantiosélective. L’aldéhyde fluoré 11 est obtenu avec un excès énantiomérique de 98%. Cette méthodologie permet d’accéder à ce type de synthon fluoré, très intéressant dans le domaine de la chimie médicinale.

Acides de Brønsted 

Enfin, les acides de Brønsted peuvent également être utilisés en organocatalyse. Ils peuvent activer des substrats électrophiles en les protonant ou en formant des liaisons hydrogène, augmentant la réactivité de ceux-ci. De nombreuses familles d’acides de Brønsted chiraux ont été utilisées en catalyse, dont principalement les thiourées, les diols et les acides phosphoriques.

L’une des premières classes d’acides de Brønsted chiraux développée fut celle des thiourées. Celles-ci furent notamment utilisées dans des réactions de Strecker en 1998, en parallèle au développement de bases de Brønsted dans cette même réaction. Plus tard, en 2002, Jacobsen décrit l’utilisation d’une thiourée chirale C8 dans une réaction de type Mannich .

Dans cet exemple, il est décrit que l’imine 22 est activée par liaison hydrogène avec la partie thiourée du catalyseur. Les auteurs expliquent que la partie phénol de C8 participe également aux interactions, ce qui permet de maintenir le substrat dans un réseau de liaisons hydrogène, rendant l’induction asymétrique particulièrement efficace. L’éther d’énol silylé 21 peut alors réagir sélectivement sur une des faces de 22, permettant l’obtention de β-aminoesters avec d’excellents rendements et excès énantiomériques. La même équipe développera deux ans plus tard une version asymétrique de la réaction de Pictet-Spengler utilisant également ce type de thiourée chirale comme catalyseur.

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Table des matières

Introduction générale
Chapitre 1. Introduction Bibliographique
1.A/ Organocatalyse
1.A.1/ Généralités
1.A.2/ Bases de Lewis
1.A.3/ Acides de Lewis
1.A.4/ Bases de Brønsted
1.A.5/ Acides de Brønsted
1.B/ Calculs en organocatalyse
1.B.1/ Mécanismes réactionnels
1.B.2/ Énantiosélectivité
1.B.3/ Réactivité
1.B.4/ Conception
Chapitre 2. Méthodes de calcul
2.A/ Introduction
2.B/ Théorie de la fonctionnelle de la densité
2.B.1/ Généralités
2.B.2/ Approximation de la Densité Locale (LDA)
2.B.3/ Approximation du Gradient Généralisé (GGA)
2.B.4/ Meta-GGA
2.B.5/ Fonctionnelles hybrides
2.B.6/ Fonctionnelles Meta-GGA hybrides et fonctionnelles du Minnesota
2.C/ Bases d’orbitales de Pople
2.D/ Modèles de solvatation
2.E/ Choix de la méthode et précision
2.F/ Méthode NCI
2.G/ Énergie libre de Gibbs et surestimation de l’entropie
2.H/ États de transition et méthode IRC
Chapitre 3. Étude de la réaction d’un diène pauvre en électrons avec une imine catalysée par une phosphine
3.A/ Introduction et rappels bibliographiques
3.A.1/ Réaction de Rauhut-Currier
3.A.2/ Réaction de Morita-Baylis-Hillman
3.B/ Système étudié
3.B.1/ Diène acyclique
3.B.2/ Diène cyclique
3.B.3/ Analyse et questions
3.C/ Résultats et discussion
3.C.1/ Niveau de calcul
3.C.2/ Régiosélectivité dans le cas du diène acyclique D1
3.C.2.1/ Modélisation du substrat
3.C.2.2/ Modélisation de l’addition de la phosphine
3.C.2.3/ Modélisation de l’addition sur l’imine
3.C.3/ Profils énergétiques
3.C.4/ Détermination de l’étape limitante de la réaction
3.C.4.1/ Première méthode de mesure
3.C.4.2/ Seconde méthode de mesure
3.C.5/ Modélisation du mécanisme proposé
3.C.6/ Étude de la régiosélectivité pour le diène acyclique D4
3.D/ Conclusion
Chapitre 4. Étude des propriétés physico-chimiques d’acides phosphoriques chiraux
4.A/ Introduction et rappels bibliographiques
4.B/ Analyse de la structure des acides phosphoriques à chiralité planaire
4.C/ Étude de la chiralité
4.D/ Acidité des catalyseurs
4.E/ Conclusion
Chapitre 5. Étude de la réaction de réduction de quinoline catalysée par des acides phosphoriques chiraux
5.A/ Introduction
5.B/ Système étudié
5.C/ Résultats et discussion
5.C.1/ Méthode de calcul
5.C.2/ Modélisation des états de transition de la réaction
5.C.3/ Application à tous les substituants
5.C.4/ Étude globale de la seconde phase du mécanisme réactionnel
5.C.4.1/ Modélisation du complexe API2
5.C.4.2/ Modélisation de l’approche de l’ester de Hantzsch
5.D/ Conclusion
Conclusion générale

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