Soutenance mémoire
Depuis quelques années, la modélisation en chimie quantique est devenue un partenaire privilégié de l’expérience, notamment en apportant des informations importantes sur les propriétés des molécules étudiées et pour expliquer leur réactivité. Ces travaux de modélisation utilisent le plus souvent la Théorie de la Fonctionnelle de la Densité (Density Functional Theory, DFT), en particulier parce que ces méthodes présentent un rapport précision/temps de calculs très favorable par rapport aux autres méthodes de la chimie quantique. L’amélioration continue des fonctionnelles, des algorithmes et de la puissance des ordinateurs permet en effet maintenant d’étudier in silico avec les méthodes DFT des systèmes moléculaires réels, incluant les effets de solvatation par l’intermédiaire de modèles de continuum polarisable. Il devient ainsi possible par exemple de déterminer l’influence de tous les composants chimiques et de leurs substituants dans un processus catalytique, apportant un complément explicatif aux études expérimentales.
Cependant, les fonctionnelles classiques de la DFT, par exemple la fonctionnelle la plus utilisée B3LYP, soufrent de nombreux défauts qui limitent leur précision. En particulier, ces méthodes sous-estiment systématiquement la hauteur des barrières d’activation et ne décrivent pas bien certaines interactions noncovalentes, en particulier celles liées à la dispersion. Récemment, de nouvelles fonctionnelles, développées par exemple par les groupes de Truhlar (série M06) et Grimme (B97-D et B97-D3), ont montré des améliorations sensibles par rapports aux défauts pré cités. Ces nouvelles fonctionnelles, disponibles depuis peu dans les logiciels de chimie quantique, permettent ainsi de décrire très précisément des complexes substrat-catalyseur incluant des liaisons hydrogène et/ou des interactions entre groupes alkyles et aryles, et d’obtenir avec une excellente précision des énergies de réaction.
Du fait de la précision attendue de ces méthodes, une nouvelle étape pourrait être franchie dans un proche avenir par la modélisation en chimie quantique : au delà de la rationalisation des mécanismes de réaction, ces méthodes permettent maintenant d’envisager un rôle prédictif pour la modélisation en chimie quantique.
Plus précisément, s’il ne peut être encore question de prévoir ex nihilo la réactivité, il est envisageable par exemple de pouvoir déterminer avec précision la sélectivité d’un catalyseur pour une réaction donnée. Ce projet de thèse vise donc, comme premier objectif, à évaluer la capacité des outils de modélisation à notre disposition à reproduire la réactivité et la sélectivité en chimie. Si la précision obtenue est suffisante, la voie de la prédiction serait alors ouverte. Une telle possibilité permettrait alors de simplifier et réduire significativement le travail exploratoire d’optimisation de catalyseurs en chimie expérimentale, et donc, dans le contexte de la demande sociétale pour une meilleure protection de l’environnement, de minimiser la production associée de déchets chimiques.
Organocatalyse
Généralités
L’organocatalyse est définie comme l’utilisation de petites molécules organiques, ne possédant pas d’atomes métalliques, comme catalyseurs de réaction. Bien que l’utilisation de molécules organiques en tant que catalyseurs soit connue depuis les débuts de la chimie, c’est uniquement au cours de ces dernières décennies que l’organocatalyse s’est démarquée et est devenue un concept à part entière. Elle fait partie des grandes familles de catalyse homogène, aux côtés de la catalyse par les métaux ainsi que la catalyse par les enzymes.
L’organocatalyse présente différents avantages. Les molécules organiques utilisées dans ce type de catalyse ont la plupart du temps une meilleure tolérance à l’eau et à l’air que les composés organométalliques, et sont moins contraignantes que les enzymes vis-à-vis du milieu réactionnel (température, solvant, pH), ce qui les rend plus simples à manipuler. Le catalyseur est de faible poids moléculaire (en comparaison avec les enzymes), et ne contient pas de métaux de transition. Il évite ainsi les problèmes de pollution, de toxicité et de prix que l’on retrouve souvent avec ce type de composé. En lien avec l’intérêt grandissant de la Société pour la préservation de l’environnement, l’utilisation de petites molécules sans métaux semble de plus en plus attendue. Il est crucial de s’intéresser à la réduction de la toxicité des catalyseurs utilisés en synthèse ainsi qu’à leurs conséquences sur l’environnement, qui sont des aspects faisant partie des principes fondateurs de la chimie verte. C’est pourquoi l’organocatalyse occupe une place importante en recherche depuis plusieurs années.
Si l’organocatalyseur est chiral et permet de contrôler la configuration des centres stéréogènes crées lors de la réaction, on parle alors d’organocatalyse asymétrique. Dans cette première partie bibliographique, nous avons choisi de décrire les différentes familles d’organocatalyseurs existantes, ainsi que de nous focaliser sur leur utilisation dans des procédés énantiosélectifs : ceux-ci font partie des plus grands challenges en synthèse organique et leur étude est particulièrement intéressante.
Bases de Lewis
La catalyse par les bases de Lewis implique souvent un mécanisme faisant intervenir l’addition nucléophile du catalyseur sur un substrat électrophile. L’adduit produit in situ est alors l’espèce réactive et poursuit le cycle catalytique jusqu’à la formation du produit et la régénération du catalyseur. Les catalyseurs nucléophiles utilisés dans ce type de catalyse sont souvent des composés azotés, soufrés, carbonés ou phosphorés.
Calculs en organocatalyse
En parallèle au développement expérimental de l’organocatalyse, le domaine de la chimie théorique a également connu de grandes avancées au cours de ces dernières décennies. Celles-ci sont grandement liées à l’essor de l’informatique, à l’augmentation de la puissance de calcul, aux logiciels de calcul de plus en plus accessibles et au développement continu des méthodes théoriques, notamment en chimie quantique. Aujourd’hui les méthodes théoriques sont largement répandues et permettent l’accès à de nombreuses informations que l’expérience ne peut apporter par elle-même. Les calculs de mécanique quantique, en particulier par la méthode de la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT, Density Functionnal Theory), peuvent aujourd’hui être appliqués aux systèmes chimiques réels étudiés par les expérimentateurs : elles donnent accès aux informations pertinentes pour appréhender le comportement chimique d’une molécule comme son énergie, ses structures géométriques et électroniques, ses propriétés physico-chimiques, sa réactivité. Ces méthodes permettent par exemple de déterminer les conformations des molécules étudiées ainsi que leurs énergies relatives, et il est également possible d’obtenir des informations sur des intermédiaires réactionnels ayant des durées de vie trop courtes pour être observés expérimentalement.
De ce fait, la modélisation moléculaire est maintenant devenue un partenaire privilégié de l’expérience. La DFT est aujourd’hui une méthode de choix pour le calcul de systèmes chimiques étendus avec un coût modéré en mémoire et en temps de calcul, tout en bénéficiant d’une bonne précision.
Parmi l’ensemble des travaux effectués en modélisation, une revue récente montre que l’organocatalyse a été le sujet de nombreuses études computationnelles depuis de nombreuses années, études qui ont participé à une bien meilleure compréhension de ce type de catalyse.
Mécanismes réactionnels
L’une des applications principales des méthodes théoriques à la chimie organique est l’étude de mécanismes réactionnels. Ceux-ci sont souvent proposés dans la littérature, sur la base seule de données expérimentales et de l’expertise des auteurs, sans autre justification. La modélisation présente l’avantage de pouvoir calculer l’énergie non seulement des intermédiaires réactionnels mais aussi des états de transition. La modélisation permet également d’envisager plusieurs chemins réactionnels possibles, puis d’éliminer certaines voies quand celles-ci sont par exemple trop couteuses en énergie. La modélisation permet donc de confirmer, ou non, les mécanismes proposés sur la base des données expérimentales. L’élucidation d’un mécanisme réactionnel est particulièrement importante pour comprendre le fonctionnement d’une réaction ainsi que les aspects intervenant au moment de la catalyse, qui permettent par exemple de créer de la stéréosélectivité. En étant capable de comprendre les étapes importantes d’une réaction, il devient ensuite envisageable de l’adapter et éventuellement d’optimiser les catalyseurs utilisés afin de rendre la réaction et la sélectivité plus performantes.
En se limitant à l’organocatalyse, de très nombreuses études mécanistiques ont été réalisées à ce jour, avec de nombreux articles publiés sur une grande gamme de réactions aux mécanismes très différents, tels que l’étude des mécanismes de réactions catalysées par la proline (réaction d’aldolisation et de Baylis-Hillman), de réactions de Strecker ainsi que de polymérisation organocatalytique.
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Table des matières
Chapitre 1. Introduction Bibliographique
1.A/ Organocatalyse
1.A.1/ Généralités
1.A.2/ Bases de Lewis
1.A.3/ Acides de Lewis
1.A.4/ Bases de Brønsted
1.A.5/ Acides de Brønsted
1.B/ Calculs en organocatalyse
1.B.1/ Mécanismes réactionnels
1.B.2/ Énantiosélectivité
1.B.3/ Réactivité
1.B.4/ Conception
Chapitre 2. Méthodes de calcul
2.A/ Introduction
2.B/ Théorie de la fonctionnelle de la densité
2.B.1/ Généralités
2.B.2/ Approximation de la Densité Locale (LDA)
2.B.3/ Approximation du Gradient Généralisé (GGA)
2.B.4/ Meta-GGA
2.B.5/ Fonctionnelles hybrides
2.B.6/ Fonctionnelles Meta-GGA hybrides et fonctionnelles du Minnesota
2.C/ Bases d’orbitales de Pople
2.D/ Modèles de solvatation
2.E/ Choix de la méthode et précision
2.F/ Méthode NCI
2.G/ Énergie libre de Gibbs et surestimation de l’entropie
2.H/ États de transition et méthode IRC
Chapitre 3. Étude de la réaction d’un diène pauvre en électrons avec une imine catalysée par une phosphine
3.A/ Introduction et rappels bibliographiques
3.A.1/ Réaction de Rauhut-Currier
3.A.2/ Réaction de Morita-Baylis-Hillman
3.B/ Système étudié
3.B.1/ Diène acyclique
3.B.2/ Diène cyclique
3.B.3/ Analyse et questions
3.C/ Résultats et discussion
3.C.1/ Niveau de calcul
3.C.2/ Régiosélectivité dans le cas du diène acyclique D1
3.C.2.1/ Modélisation du substrat
3.C.2.2/ Modélisation de l’addition de la phosphine
3.C.2.3/ Modélisation de l’addition sur l’imine
3.C.3/ Profils énergétiques
3.C.4/ Détermination de l’étape limitante de la réaction
3.C.4.1/ Première méthode de mesure
3.C.4.2/ Seconde méthode de mesure
3.C.5/ Modélisation du mécanisme proposé
3.C.6/ Étude de la régiosélectivité pour le diène acyclique D4
3.D/ Conclusion
Chapitre 4. Étude des propriétés physico-chimiques d’acides phosphoriques chiraux
4.A/ Introduction et rappels bibliographiques
4.B/ Analyse de la structure des acides phosphoriques à chiralité planaire
4.C/ Étude de la chiralité
4.D/ Acidité des catalyseurs
4.E/ Conclusion
Chapitre 5. Étude de la réaction de réduction de quinoline catalysée par des acides phosphoriques chiraux
5.A/ Introduction
5.B/ Système étudié
5.C/ Résultats et discussion
5.C.1/ Méthode de calcul
5.C.2/ Modélisation des états de transition de la réaction
5.C.3/ Application à tous les substituants
5.C.4/ Étude globale de la seconde phase du mécanisme réactionnel
5.C.4.1/ Modélisation du complexe API2
5.C.4.2/ Modélisation de l’approche de l’ester de Hantzsch
5.D/ Conclusion
Conclusion générale
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