Soutenance mémoire
INTRODUCTION
Les patients atteints d’insuffisance rénale chronique ont vu leur espérance de vie nettement prolongée par l’hémodialyse. Malheureusement, des complications ostéo-articulaires viennent inéluctablement compromettre les excellents résultats obtenus par l’épuration extrarénale. La majorité des manifestations ostéo-articulaires des hémodialysés chroniques paraît associée à une amylose particulière-bêta2 microglobuline- dont l’augmentation est observée au cours de l’insuffisance rénale lorsque la clairance glomérulaire est diminuée.A l’échelle internationale, plusieurs études ont identifié les facteurs pouvant influencer la modification de la bêta2 microglobuline dans les différents milieux biologiques. Chez les hémodialysés, l’augmentation de la bêta2 microglobuline est affectée par de multiples facteurs qui se surajoutent tels que la durée d’hémodialyse et le type de membrane utilisée pour l’hémofiltration. Durant les dernières décennies, le dosage de la bêta2 microglobuline a démontré safiabilité comme facteur diagnostic et pronostic dans plusieurs domaines (au cours des syndromes lymphoprolifèratifs B et myélodysplasique, des maladies inflammatoires chroniques, des infections virales, certaines tumeurs solides et dans les cardiomyopathies dilatées idiopathiques). Chez les hémodialysés chroniques, son évaluation est encore en cours.
L’insuffisance rénale chronique
La Maladie Rénale Chronique (MRC) est un véritable problème mondial de santé publique imposant une lourde charge financière sur les patients affectés et/ou les systèmes de santé qui les soignent. Ces conséquences défavorables peuvent être prévenues par une détection et un traitement précoce (1,2). L’insuffisance rénale chronique (IRC) est définie par la présence d’un indicateur anatomique et/ou urinaire d’une atteinte rénale et /ou d’une baisse du débit de la filtration glomérulaire (DFG) en dessous de 60mL/mn/1,73m² persistant au-delà de trois mois (2).Cette diminution de la filtration glomérulaire est en rapport avec une réduction du nombre de néphrons fonctionnels. L’évolution clinique est typiquement progressive avec une perte régulière et inexorable du nombre de néphrons fonctionnels, aboutissant à l’insuffisance rénale dite « terminale ». Le délai entre le début de la maladie et l’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) varie considérablement non seulement entre les différentes formes d’atteinte rénale, mais aussi chez les patients ayant une même forme de la maladie rénale (1, 3, 4). La mesure du débit de filtration glomérulaire est le seul moyen permettant de diagnostiquer une insuffisance rénale avec certitude (5). La stratégie diagnostique est détaillée dans l’annexe1. Diagnostic et classification de la maladie rénale chronique : La maladie rénale chronique peut être retenue devant la présence, depuis au moins trois mois d’un des deux éléments suivants (6) :
− Des marqueurs biologiques et/ou morphologiques d’atteinte rénale.
− Une insuffisance rénale
Cette maladie est classée en cinq stades (tableau I) de gravité croissante en fonction duDFG selon les directives de Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) (5,2). Les deux premiers stades (1,2) caractérisés par un DFG dans les limites de la normale, nécessitent la présence de marqueurs de l’atteinte rénale incluant des tests urinaires (protéinurie, hématurie, ou pyurie) ou des anomalies morphologiques échographiques rénales. Seuls les trois autres stades (3, 4, 5) sont caractérisés par une baisse réelle du DFG. Le stade terminal de l’insuffisance rénale chronique (IRT) ou stade 5 de la MRC est définie par un DFG < 15 ml/min/1,73 m². Dans le but d’améliorer les résultats pour le patient, une fondation internationale à but non lucratif dédiée à l’amélioration de la prise en charge des insuffisants rénaux, le Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), a proposé en 2010 une nouvelle classificationbasée sur la classification KDOQI. Elle repose sur le DFG, le ratio albuminurie/créatininurie et met l’accent sur le diagnostic clinique
Retentissement osseux :
L’ostéodystrophie rénale est un terme générique pour désigner l’ensemble des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de leurs conséquences sur le squelette (fragilité par ostéopénie) et sur les tissus mous (calcifications métastatiques au niveau desarticulations, des vaisseaux et de certains viscères en particulier le cœur et le poumon).On en exclut cependant l’ostéoarthropathie des urémiques liée à l’amylose bêta-microglobulinique.Ces perturbations sont dominées par l’hyperparathyroïdie secondaire responsable d’une ostéite fibreuse. Les autres maladies cliniques osseuses rencontrées chez l’insuffisant rénal à savoir l’ostéomalacie et l’ostéopathie adynamique sont essentiellement iatrogéniques en rapport avec une intoxication par le dialysat (aluminium, strontium) ou par les complexant aluminiques des phosphates (11).
Modalités thérapeutiques :
Le traitement comporte trois aspects: étiologique, médical, dit conservateur et de suppléance.
Traitement étiologique: Il doit être entrepris chaque fois qu’il est possible : contrôle de l’hypertension artérielledans la néphro-angiosclérose ; arrêt de l’intoxication par exemple dans le cas de l’abus d’analgésiques; levée d’obstacle urologique; traitement spécifique d’une maladie générale (lupus, vascularite).
Traitement médical conservateur: Il associe des mesures diététiques et médicamenteuses. Il a pour but de ralentir la progression de l’IRC et de prévenir ou de traiter les complications afin d’amener le patient à la dialyse et (ou) à la transplantation rénale dans le meilleur état cardiovasculaire, osseux et nutritionnel possible (3).
a. Diététique:
− La ration hydrique doit être adaptée à la diurèse et à la sensation de soif (12).
− La ration sodée est déterminée en fonction du poids, de la pression artérielle et de la natriurèse de 24 heures.
− La ration protidique doit être suffisante pour éviter amyotrophie et dénutrition. Elle doit cependant être limitée pour réduire les apports en phosphate et chez certains patients pour ralentir la progression de l’IRC.
− L’apport glucidique doit être réduit au bénéfice d’un apport lipidique riche en graisses polyinsaturées pour corriger l’hypertriglycéridémie ; Quelles que soient les consignesdiététiques prescrites, il faut toujours veiller à maintenir un apport calorique d’environ 35 Cal/kg/j (3, 12). Le dosage de l’albuminémie est particulièrement intéressant car l’hypoalbuminémie constitue un facteur prédictif de mortalité chez l’hémodialysé (3, 13).
b. Traitement médicamenteux : L’hypertension artérielle doit être impérativement traitée. Toutes les recommandations actuelles ont défini la valeur tensionnelle cible comme devant être inférieure à 130/80 mm Hg(3,14). Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes du récepteur del’angiotensine II (ARAII) sont les médicaments de premier choix et ont montré un effet bénéfique dans la progression de la néphropathie diabétique et non diabétique (13, 14). Le traitement de l’ostéodystrophie rénale, préventif ou curatif, comporte du carbonate de calcium; les dérivés un hydroxylé de la vitamine D qui ne doivent être utilisés qu’en casd’hyperparathyroïdie secondaire avérée en raison de leur effet inhibiteur sur la sécrétion de laparathormone (PTH) (11). Le traitement de l’anémie consiste en premier lieu à rechercher et à supprimer d’éventuels facteurs d’aggravation tels que hémorragies occultes, carence en fer ou en acidefolique (15). Il a été révolutionné par l’arrivée sur le marché de l’érythropoïétine recombinante humaine (Eprex ou Recormon). Ce traitement doit être envisagé dès que le taux d’hémoglobine devient inférieur à 10 g/dL et doit viser à maintenir ce taux entre 11 et 12 g/dL (9,14). Il nécessite le plus souvent la copréscription de fer per os (14).
Traitement de suppléance: Il doit être envisagé dès que la clairance de la créatinine devient inférieure à 10 mL/min/1,73m² ou plus tôt en cas de complications telles que l’hypertension artérielle non contrôlée, l’hyperhydratation rebelle au traitement diurétique, l’œdème aigu du poumon, la polynévrite des membres inférieurs ou la dénutrition (10). Le choix existe entre plusieurs techniques et modalités. L’hémodialyse reste aujourd’hui la technique la plus utilisée puisqu’elle regroupe environ 85 % des dialysés. C’est une méthode onéreuse puisqu’elle nécessite des appareils de haute performance et des centres appropriés. Elle est détaillée dans le chapitre suivant. La dialyse péritonéale repose sur des échanges de solutés par gradient de concentration (diffusion passive) et de solvant (pression osmotique) caractérisant l’ultrafiltration à travers une membrane semi perméable naturelle qui est le péritoine. Elle nécessite la mise en place chirurgicale d’un cathéter permanent. Une caractéristique importante de la dialyse péritonéale est que contrairement à l’hémodialyse, elle est un traitement à moyen terme qui peut difficilement être poursuivi après la perte de la fonction rénale résiduelle. Quelle que soit la technique ou la modalité choisie, une vaccination contre l’hépatite B doit être réalisée le plus tôt possible pour obtenir un taux de réponse vaccinale optimal (16). La transplantation rénale peut se faire à partir d’un donneur vivant apparenté (père ou mère, frère ou sœur) bien informé et volontaire et dans ce cas la greffe pourra être réalisée avant que la dialyse ne soit nécessaire (16).
Les membranes d’hémodialyse :
La membrane de dialyse est un film mince séparant deux milieux d’échanges : sang et dialysat. C’est une sorte de barrière semi-perméable qui est conçue pour reproduire au plus près possible les caractéristiques de perméabilité de la membrane basale glomérulaire. Une membrane de dialyse va répondre à un certains nombre de critères:
Une clairance élevée des toxines urémiques de faible et moyen poids moléculaire ;
Une perte négligeable de solutés vitaux comme les protéines de poids moléculaire moyen et les acides aminés.
Une ultrafiltration adéquate avec un minimum de rétro filtration à taux d’ultrafiltration bas
Une faible contenance du compartiment sanguin ;
Une biocompatibilité optimale ;
Faite de matériaux non toxiques et non thrombogénique ;
Un faible coût.
Classification des membranes de dialyse : Du point de vue clinique, il convient de classer les membranes de dialyse en fonction de leurs perméabilités et biocompatibilités. Plusieurs classifications ont été proposées mettant l’accent sur les performances de la membrane de dialyse. Le tableau IV, est une approche simplifiée basée sur le flux hydraulique des membranes ainsi que la perméabilité aux protéines de grand poids moléculaire notamment la β2microglobuline (21).
Nature biochimique des membranes d’hémodialyse : Une membrane de dialyse est conçue à partir de polymères qui peuvent être soit naturels ou synthétiques (Tableau V) (22).
a. Les membranes cellulosiques : Depuis le début de l’hémodialyse et jusqu’aux années 1990, la cellulose représentait le polymère de choix utilisé dans la fabrication des membranes de dialyse. Membranes offrant une excellente clairance diffusive pour les solutés de petite taille, et presque totalement imperméables à des molécules dont le poids moléculaire est supérieur à 5000 DA (disponibles seulement sous forme de dialyseurs de faible flux). Les membranes cellulosiques renferment de multiples groupements hydroxyle libres, à forte réactivité chimique, ce qui les classe comme membranes bio-incompatibles.
b. Les membranes cellulosiques modifiées : Les membranes cellulosiques modifiées, appelées encore membranes semi synthétiques, se distinguent par la substitution des groupes hydroxyles libres par d’autres molécules. La biocompatibilité membranaire est alors améliorée, tout en conservant les qualités diffusives et de résistance de la membrane (23).
c. Les membranes synthétiques : Les membranes synthétiques sont des membranes dont les composants dérivent de la pétrochimie ; caractérisées par leur paroi épaisse, elles représentent les membranes les plus biocompatibles. Le polymère membranaire constituera la base de la membrane, et c’est lui qui va déterminer la morphologie des pores, leur taille et leur distribution. Depuis l’apparition de la première membrane synthétique nommée la RP69 (Rhône-Poulenec) (24), plusieurs membranes se sont apparues (tableau V). Il existe actuellement un grand nombre de membranes, une des plus couramment utiliséeest la membrane Polysulfone® qui est devenue aujourd’hui une référence en hémodialyse. De nombreuses publications scientifiques ainsi que des millions de traitements dans le monde confirment l’intérêt thérapeutique de cette membrane.
Nanotechnologie, du Polysulfone® au Helixone® : Les nanosciences et nanotechnologies (NST) peuvent être définies comme l’ensemble des études et des procédés de fabrication et de manipulation de structures, de dispositifs et de systèmes matériels à l’échelle du nanomètre (nm). En hémodialyse : La nanotechnologie permet l’augmentation de la densité des pores par unité d’espace, entraînant une calibration plus régulière des pores de la membrane. Ainsi lesdépenses énergétiques nécessaires au passage transmembranaire des solutés sont réduites (25). Il a été démontré que même avec une modification minime de la structure des pores, les transports sont considérablement modifiés.
a. Membranes en Polysulfone® : C’est la membrane synthétique disponible sous toutes les formes de flux connues. Elle offre une large gamme de produits (de 0,8 à 2,2 m2). Sa stérilisation se fait à la vapeur (26). In vivo la membrane offre une biocompatibilité satisfaisante du fait d’une faible:
− Activation du complément ;
− Thrombogénicité ;
− Leucopénie ;
− Activation cellulaire par une libération minimale des cytokines.
La membrane en Polysulfone® permet aussi une épuration significative de la β2m avec une meilleure rétention des endotoxines (tableau VI) (27).
b. Membranes en Helixone® : Fresenius Medical Care a mis au point la membrane Helixone®, à partir de la membrane Fresenius Polysulfone®, exploitant ainsi un procédé de fabrication par la technologie Nano Controlled Spinning (NCS™). Cette technologie permet de créer une structure pure, bien définie et un profil de distribution des pores de la couche interne de la membrane en fonction de l’application requise. Le nouveau bas flux Helixone ® offre les avantages suivants :
− Une taille de pore à 1.8 nm ;
− Une meilleure distribution des pores ;
− Une répartition homogène par unité de superficie.
L’augmentation de la taille moyenne des pores de 0,2 nm permet d’augmenter le Kuf, et l’élimination de la β2m est améliorée du fait de l’augmentation du nombre des pores ; ce qui permet d’améliorer le coefficient de tamisage (tableau VI et VII) (27). La dialysance ionique est un paramètre lié à la cinétique de transfert des ions à travers la membrane du dialyseur. D’un point de vue théorique, son intérêt provient de ce qu’elle doit être égale à la clairance effective de l’urée. D’un point de vue pratique, son intérêt provient de cequ’elle est facilement mesurable par une méthode conductimétrique. Le suivi en temps réel dela clairance effective de l’urée permet de détecter, et souvent de corriger immédiatement, nombre d’anomalies: insuffisance de débit dans le dialyseur, inversion du sens du dialysat, inversion des aiguilles de ponction à l’origine d’un phénomène de recirculation, etc. La mesure répétée de la dialysance ionique pendant la séance de dialyse permet de calculer la dose de dialyse Kt effectivement administrée au patient pendant la séance. Sous réserve d’une estimation du volume V de l’eau totale, elle permet le calcul de la dose normalisée Kt/V effectivement administrée à la fin de chaque séance, permettant ainsi la mise en place d’un véritable contrôle de qualité de l’épuration (28).
Complications ostéo-articulaires :
L’amylose à la β2m, ou amylose dialytique, est une des complications les plus invalidantes de la dialyse à long terme. Le SCC en est la manifestation la plus anciennement connue (31). L’insuffisance rénale s’accompagne d’une augmentation progressive de la concentration de la β2m en dépit du calibre des membranes d’hémodialyse, son élimination n’est que partielle. De plus l’hémo-incompatibilité du circuit extracorporel et la présence de résidus bactériens dans le dialysat sont responsables d’un état micro-inflammatoire majorant la libération de la β2m s’accompagnant d’une précipitation tissulaire et d’une polymérisation de fibrilles amyloïdes dans la synoviale, les ligaments, les tendons, les cartilages, l’os sous chondral, et les disques intervertébraux. Elle semble capable de promouvoir la multiplication des ostéoblastes, en partie par l’intermédiaire de l’IGF1 (l’insuline growth factor 1). Elle pourrait aussi inhiber la minéralisation osseuse.
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Table des matières
Introduction
Généralités
I. L’insuffisance rénale chronique
1. Introduction et définition
2. Diagnostic et classification
3. Orientation du diagnostique étiologique
4. Retentissement viscéral
5. Modalités thérapeutiques
II. L’hémodialyse
1. Introduction
2. Principes de l’hémodialyse
3. Membranes de l’hémodialyse
4. Quantification de la dialyse
5. Complications au long cours de la dialyse
III. La bêta2 microglobuline
1. Introduction
2. Structure et métabolisme de la bêta2 microglobuline
3. Techniques de dosage de la bêta2 microglobuline
4. Les variations physiopathologiques de la bêta2 microglobuline
5. Intérêt du dosage de la bêta2 microglobuline
Patients et méthodes
Résultats
IV. Données épidémiologiques de la population étudiée
V. Données relatives à l’hémodialyse
VI. Données cliniques et paracliniques
VII. Analyse statistique par rapport à la concentration sérique de la bêta2 microglobuline
1. Corrélation entre la concentration sérique de la bêta2 microglobuline et l’âge
2. Corrélation entre la concentration sérique de la bêta2 microglobuline et la diurèse résiduelle
3. Corrélation entre la concentration sérique de la bêta2 microglobuline et la durée d’hémodialyse
4. Corrélation entre la concentration sérique de la bêta2 microglobuline et le type de membrane d’hémodialyse
5. Corrélation entre la concentration sérique de la bêta2 microglobuline et la survenue du syndrome du canal carpien
Discussion
Conclusion
Résumés
Annexes
Références
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