Soutenance mémoire
Les agents de contraste ultrasonore (ACUs) utilisés en imagerie médicale, représentent l’une des innovations majeures dans le domaine de l’échographie. L’administration intraveineuse de ces ACUs non toxiques pour l’organisme, permet d’augmenter l’échogénicité du sang, améliorant ainsi la qualité de l’image et le diagnostic médical [Tranquart et al. (2007)]. En clinique , les ACUs permettent ainsi d’évaluer la vascularisation d’un organe (cœur), de détecter et de caractériser un tissu pathologique (cancer). Leur utilisation ne se limite pas au diagnostic médical. En effet, les ACUs tendent à être utilisés plus classiquement pour évaluer la réponse à un traitement et, plus récemment, pour permettre la délivrance locale de médicaments au sein d’un organe cible [Escoffre et Bouakaz (2015)].
En présence d’un champ acoustique, les microbulles oscillent radialement et génèrent un écho important. Ce comportement est le plus souvent étudié et il est aujourd’hui à la base des modes d’imagerie de contraste. Cependant, lorsqu’elles sont soumises à une excitation ultrasonore spécifique, les microbulles peuvent présenter des modes de vibrations d’ordre n . En d’autres termes, leur surface se déforme et laisse apparaître des motifs. Par ailleurs, les oscillations de ces microbulles peuvent induire de nombreux autres phénomènes acoustiques tels que des micro-courants [Doinikov et Bouakaz (2010a,b)], des micro-jets [Ohl et al. (2006)] et des ondes de chocs. Lorsque ces phénomènes ont lieu à proximité de barrières biologiques (i.e. membranes plasmiques, endothélium vasculaire), ils peuvent augmenter transitoirement la perméabilité de celles-ci [Escoffre et al. (2013b)]. Ce processus est connu sous le nom de sonoporation.
La sonoporation est une technique permettant de délivrer dans une cellule ou dans un tissu, des molécules thérapeutiques. Le rôle des oscillations des microbulles dans le phénomène de sonoporation est un problème complexe et un certain nombre de modèles mathématiques sont proposés dans la littérature [Doinikov et Bouakaz (2011)]. Cependant, ces modèles restent complexes et dépendent fortement de la configuration initiale (excitation des microbulles, conditionnement, etc.). Une compréhension complète de la dynamique d’une microbulle est donc nécessaire pour étudier ces dernières dans des conditions expérimentales et cliniques.
Qu’est-ce qu’une bulle ?
Une bulle est une interface entre deux milieux. C’est une petite quantité d’air, de gaz ou de vapeur qui prend une forme sphérique afin de minimiser l’énergie, dans un fluide ou dans une matière en fusion ou solidifiée. Ce petit élément qui, à première vue, semble d’une simplicité déconcertante, recèle une physique riche et complexe et trouve aisément sa place dans notre quotidien. En effet, la bulle fait partie intégrante de notre vie. Elle amuse les petits (les grands aussi !). On la trouve dans certaines boissons, dans nos casseroles lorsque nous faisons bouillir de l’eau. Avec le phénomène de cavitation , on voit souvent apparaître des bulles à proximité des hélices de bateaux ou de sous-marins. Les bulles ont une utilité en médecine, comme nous l’avons vu dans l’introduction, mais peuvent s’avérer dangereuses si, par exemple, elles se forment dans les tissus humains, entraînant ainsi des accidents de décompression fréquent dans certains corps de métiers tels que les plongeurs ou les astronautes. Ces quelques exemples démontrent l’importance de la bulle dans notre environnement, d’où l’intérêt de bien la connaître et d’étudier son comportement lorsqu’elle interagit avec d’autres objets.
Physique de la bulle
Un peu d’histoire
Depuis le début du XXe siècle, les chercheurs s’intéressent à la dynamique des bulles. L’étude du comportement oscillatoire des bulles a commencé avec les travaux de Lord Rayleigh [Rayleigh (1917)]. Mandaté par la Royal Navy, Rayleigh avait pour mission de découvrir l’origine des dommages causés aux hélices des sous-marins. Il s’est intéressé au comportement des bulles de cavitation en suspension dans un fluide. Il a montré que la surpression créée par l’oscillation et l’éclatement des bulles pouvaient être à l’origine des dégâts sur les hélices. Quelques années plus tard, au début des années 1930, Minnaert s’est intéressé à la dynamique des bulles mais pour un tout autre champ d’application. En effet, son travail portait sur l’origine du son de l’eau courante [Minnaert (1933)]. Il a supposé que les bulles oscillant radialement de façon périodique étaient responsables du « murmure » des rivières.
LES AGENTS DE CONTRASTE ULTRASONORE
Rappelons tout d’abord succinctement le principe de l’échographie. Une sonde échographique envoie une onde ultrasonore en direction de la zone d’intérêt. Cette onde est réfléchie par les tissus biologiques à l’interface de deux milieux d’impédances acoustiques différentes et l’écho rétrodiffusé est réceptionné par la sonde. Les changements d’impédances acoustiques au niveau des interfaces entre les tissus entraînent des variations d’énergie de l’onde réfléchie. L’intensité du signal réfléchi dépend donc des propriétés physiques des tissus ; il est ainsi possible de distinguer les différents milieux traversés par l’onde. Bien que l’imagerie ultrasonore possède de nombreux avantages (non invasive, non ionisante, moins onéreuse que d’autre modalité d’imagerie), elle présente une certaine limite en terme de résolution. Les propriétés physiques des tissus biologiques étant assez proches , parfois les images obtenues peuvent être plus délicates à interpréter pour l’échographiste. Cependant, comme pour les autres techniques d’imagerie telle que l’imagerie par résonance magnétique (IRM), il est possible d’utiliser des produits de contraste.
Il est bien établi que l’introduction des ACUs a révolutionné le domaine de l’échographie [Novell et al. (2013)]. Leur utilisation a permis d’améliorer significativement la qualité des images et ainsi de faciliter leur interprétation. De nos jours, ils sont couramment utilisés en clinique pour, par exemple, évaluer la perfusion cardiaque ou encore détecter des tumeurs hépatiques. Ces ACUs injectés par voir intraveineuse dans l’organisme des patients permettent, en rehaussant significativement l’écho sanguin, de mettre en évidence la vascularisation de tissus parfois inaccessibles et par conséquent, de préciser les diagnostics.
En 1968, Gramiak et Shah ont démontré qu’au cour d’un examen échocardiographique, l’échogénicité du sang augmentait suite à l’injection, dans l’aorte, d’une solution saline au préalablement agitée [Gramiak et Shah (1968)]. L’agitation entraîne la formation de bulles d’air qui, en circulant dans le sang, rehausse le contraste. Cependant, deux problèmes se présentent. Le premier concerne le temps de vie des bulles. En effet, le gaz se dissout rapidement dans le fluide environnant. La durée de vie des bulles est donc trop courte par rapport au temps nécessaire pour pratiquer l’examen médical. Le deuxième problème concerne la taille des bulles. Celles-ci ne passent pas le lit capillaire pulmonaire qui est le passage obligatoire pour atteindre le ventricule gauche. Pour palier ces deux problèmes, les produits de contraste ont du être améliorés pour devenir plus petits et plus stables notamment en enfermant le gaz dans une enveloppe non-toxique pour l’organisme. C’est ainsi que de nouvelles générations d’ACUs ont vu le jour (e.g., [Keller et al. (1989)] et [Schneider et al. (1995)]).
Actuellement, en plus d’être utilisés en imagerie de contraste, les ACUs sont en cours d’investigations pour le développement de nouvelles applications thérapeutiques (e.g., ouverture de la barrière hémato-encéphalique, la délivrance locorégionale de médicaments) [Park et al. (2012); Liu et al. (2014)]. D’où l’intérêt, à l’heure actuelle, de développer des modèles décrivant complètement la dynamique des microbulles d’ACUs prenant en compte les propriétés physico-chimique de celles-ci.
Description d’un ACU
Les solutions d’ACUs sont constituées de millions de petites bulles gazeuses non toxiques pour l’organisme . Ces dernières doivent pouvoir franchir les capillaires pulmonaires, leur taille est donc approximativement de l’ordre de celle des globules rouges (R0 ≤ 10 µm). Afin de remédier au problème de la dissolution rapide des microbulles dans le sang, cellesci sont souvent constituées de gaz à poids moléculaire lourd tels que le perfluorobutane (C4F10) ou l’hexafluorure de soufre (SF6). Le gaz est confiné dans une enveloppe biocompatible de quelques nanomètres constituée de phospholipides, de polymères, d’albumine, etc. Cette enveloppe a pour fonction de stabiliser l’interface gaz/liquide. Ainsi, la bulle est plus persistante et il est possible d’augmenter la durée de l’examen échographique (plusieurs minutes).
En plus des ACUs classiques, il existe des agents de contraste ciblés. Des ligands ou des anticorps spécifiques de molécules surexprimées à la surface des cellules de tissus pathologiques (e.g., VEGFR-2 [Pochon et al. (2010)] et la P-Selectin pour la détection du cancer et des pathologies inflammatoires, respectivement), peuvent être fixés sur l’enveloppe des microbulles. Ces microbulles ciblées permettent alors de réaliser une imagerie des tissus pathologiques au niveau moléculaire, dès les premières manifestations tumorales, afin de préciser un diagnostic ou réaliser un suivi thérapeutique. Dans le cadre de la thérapie locorégionale, les microbulles peuvent également être chargées en substances thérapeutiques qui seront libérées uniquement dans les cellules ciblées, après l’éclatement de la bulle par ultrasons.
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Table des matières
Introduction générale
I Des bulles aux agents de contraste ultrasonore
1 Généralités sur les bulles
1.1 Qu’est-ce qu’une bulle ?
1.2 Physique de la bulle
1.2.1 Un peu d’histoire
1.2.2 L’équation de Rayleigh-Plesset
1.3 Conclusion
2 Les agents de contraste ultrasonore
2.1 Introduction
2.2 Description d’un ACU
2.3 Comportement d’une microbulle d’ACUs
2.4 Conclusion
II État de l’art
3 …des modèles mathématiques des ACUs
3.1 Introduction
3.2 Modèle de de Jong
3.3 Modèle de Church
3.4 Modèle de Hoff
3.5 Modèle de Chatterjee-Sarkar
3.6 Modèle de Marmottant
3.7 Modèle de Maxwell (Doinikov et Dayton)
3.8 Modèle de Tsiglifis-Pelekasis
3.9 Conclusion
4 …sur les modes de vibration
4.1 Introduction
4.2 Formulation mathématique
4.2.1 Équation de l’amplitude des modes
4.2.2 Prise en compte de la viscosité
4.2.3 Amplitude des modes pour une microbulle d’ACU
4.3 Observations expérimentales des oscillations des microbulles d’ACUs
4.3.1 Matériel et méthodes
4.3.2 Résultats
4.4 Conclusion
III Analogie entre une microbulle et un système macroscopique acousto-mécanique
5 Chaîne en forme de « V » : bulle libre
5.1 Introduction
5.2 Formulations mathématiques
5.2.1 Dynamique de la bulle
5.2.2 Dynamique de la chaîne de pendules
5.3 Analogie
5.4 Expériences
5.4.1 Matériel et méthodes
5.4.2 Résultats
5.5 Conclusion
6 Chaîne « filet de pêche » : bulle encapsulée
6.1 Introduction
6.2 Matériel et méthodes
6.3 Résultats
6.3.1 Observation du mode radial
6.3.2 Observation des autres modes
6.4 Conclusion
IV Conclusion
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