Soutenance mémoire
De la pharmacocinétique à la Chronopharmacocinétique ou chronocinétique
Pharmacocinétique
Lorsqu‟un médicament est administré à un patient, la durée et l‟intensité de son effet thérapeutique dépendent principalement de la concentration du principe actif présente dans l‟organe cible et de ses caractéristiques d‟interactions avec les récepteurs pharmacologiques ou les enzymes selon le mécanisme d‟action. Cette concentration du médicament au niveau de son site d‟action est déterminée non seulement par la dose administrée, mais elle est également contrôlée par les différents paramètres pharmacocinétiques telles que l‟absorption lors de l‟administration extravasculaire, la distribution intracorporelle, la biotransformation enzymatique et l‟excrétion biliaire ou rénale. (Voir figure 7, différents processus pharmacocinétiques d‟un médicament administré par voie orale). La vitesse de ces différents procédés pharmacocinétiques est déterminée par les propriétés physico-chimiques du médicament ou du produit pharmaceutique ainsi que par les facteurs biologiques de l‟organisme hôte [92,10]. (Voir tableau I: principaux facteurs impliqués en pharmacocinétique) [92].
hronopharmacocinétique
Ce terme a été proposé pour designer „‟ les changements rythmiques et prévisibles dans le temps des paramètres utilisés pour caractériser la pharmacocinétique d‟une substance‟‟ [28,136].
Les rythmes biologiques peuvent interférer sur les différentes étapes du devenir du médicament dans l‟organisme comme le montre la figure 8.
Variation temporelle du métabolisme
La dégradation des médicaments se fait préférentiellement au niveau du foie et dépend soit de l‟activité des systèmes enzymatiques hépatiques, soit du débit de perfusion de l‟organe. A ce niveau aussi, les rythmes biologiques vont pouvoir conditionner le métabolisme. Il a été démontré que de nombreuses activités enzymatiques hépatiques varient de façon circadienne. Un ancien travail expérimental chez le rat avait mis en parallèle il y a quelques années les variations circadiennes de l‟activité anesthésique de l‟hexobarbital et celles de l‟activité de l‟hexobarbital oxydase, système enzymatique impliqué dans son métabolisme [163].
L‟existence de variations opposées suggérait très fortement une relation de cause à effet. Chez l‟homme adulte jeune, Lemmer et Nold [97] ont montré les premiers que le débit sanguin hépatique, estimé par la clairance du vert d‟indocyanine, suivait une variation circadienne en passant par un maximum le matin. Ceci fournit une explication, au moins partielle, des variations chronocinétiques de médicaments dont le métabolisme dépend des variations du débit sanguin hépatique et que l‟on qualifie de médicaments à coefficientd‟extraction hépatique élevé.
Variation temporelle de l’élimination
Les variations de la demi-vie plasmatique des médicaments peuvent être en rapport avec les rythmes qui affectent les biotransformations hépatiques et l‟élimination rénale.
Les biotransformations
Nair et Casper ont ainsi montré que les réactions de biotransformation évoluaient au cours de la journée selon des rythmes qui leur sont propres [21].
Ils ont montré qu‟il existait un rythme circadien de la durée de l‟anesthésie induite par l‟hexobarbital, un anesthésique barbiturique, en opposition de phase avec la variation temporelle du système enzymatique hépatique responsable desa dégradation (hexobarbital-oxydase). L‟activité minimale de l‟hexobarbitaloxydase est à 14h:00,correspond au moment où les animaux dorment le plus longtemps et inversement.
Pour d‟autres médicaments à coefficient d‟extraction hépatique élevé (tels le propanolol, la lidocaine…), le métabolisme hépatique est es sentiellement dépendant des variations du débit sanguin hépatique. Lemmer et Coll ont montré que chez l‟homme, le débit de perfusion hépatique était minimum pendantla phase de repos [97]. Il varie d‟environ 50% lors du passage de la position allongée à la position debout.
Conclusion
Pour beaucoup de médicaments, le comportement pharmacocinétique varie selon le moment de leur administration. Ces variations chrono cinétiques s‟observent aussi lors de l‟administration répétée des médicaments, et même au cours de perfusions continues à débit constant [21].Ainsi, la perfusion intra artérielle d‟Adriamycine, un anticancéreux à débit constant et par une pompe programmée dans le temps, à des patients souffrant d‟un cancer avancé du sein [99] conduit à de larges variations de la concentration plasmatique de manière peu prévisible dans le temps. Au contraire, quand les mêmes patients reçoivent la même dose par 24h, programmée suivant une variation sinusoïdale, avec un pic et un creux séparés de 12h, et des emplacements des horaires précis, les concentrations plasmatiques en Adriamycine suivent la courbe des quantités administrées en fonction du temps. La perfusion d‟Adriamycine à débit constant conduit donc à des variations imprévisibles de la concentration plasmatique, avec des pics qui peuvent se situer aux heures où la tolérance est la plus mauvaise. Il se pourrait que la perfusion d‟Adriamycine à débit constant induise des changements du rythme circadien de son métabolisme.
Chronesthésie et chronergie
La chronesthésie
Selon Reinberg [135], la chronesthésie considère « les variations rythmiques et prévisibles dans le temps de la sensibilité d‟un biosystème cible à un agent ». Elle peut impliquer des récepteurs, des processus membranaires, des cellules, des tissus, des organes.
Cette notion a été perçue à partir de l‟observation suivante: à concentration plasmatique constante, des changements de l‟effet de certains médicaments existent (exemple : l‟Adriamycine en perfusion à débit constant).
La chronergie
C‟est l‟étude des « variations, liées à l‟heure d‟administration, des effets d‟un médicament sur l‟organisme entier» : elle dépend à la fois de la chronocinétique du médicament et la chronesthésie des biosystèmes cibles. [30].
Ce terme neutre regroupe les changements prévisibles dans le temps des effets désirés, chronoefficacité, non désirés et chronotoxicité d‟un médicament. Il faut souligner que l‟acrophase de la chronergie ne correspond pas nécessairement dans le temps avec celle des concentrations plasmatiques de la substance considérée.
Le cancer
Définition et généralités
Définition
Le cancer est une prolifération importante et anarchique de cellules anormales qui ont la capacité d‟envahir et de détruire les tissus sains et de se disséminer dans l‟organisme.
Classification des cancers
Le cancer : qui peut survenir sur tout tissu ou cellule, est une maladie dont les formes multiples sont classées en fonction du tissu d‟o rigine.
La prolifération : appelée „‟sarcome‟‟ se développe à partir d‟un tissu mésenchymateux, dérivé de l‟un des tissus primitifs que l‟on trouve chez l‟embryon. Il peut s‟agir d‟un tissu conjonctif tel que le tissu osseux, cartilagineux ou adipeux, ou de tissu constituant la paroi des vaisseaux sanguins ou les muscles.
Les carcinomes : correspondent à la forme la plus courante des cancers. Ils dérivent soit des tissus épithéliaux de revêtement (épiderme, couche superficielle de certaines muqueuses qui tapissent la paroi des cavités de l‟organisme), soit des tissus épithéliaux glandulaires (partie glandulaire des seins et de la prostate). Les carcinomes provenant d‟un revêtement sont appelés carcinomes épidermoides, mais l‟ancien terme d‟épithélioma est encore en usage pour certains carcinomes de la peau. Les carcinomes qui ressemblent aux tissus glandulaires sont les adénocarcinomes.
Caractéristiques des cellules cancéreuses
Un tissu cancéreux est un clone, car toutes les cellules qui le constituent descendent de la même cellule souche. Ces cellules échappent au contrôle des systèmes de régulation de l‟organisme (qui inhiberaient leur multiplication si elles n‟étaient pas cancéreuses) et se comportent ainsi un peu comme des cellules embryonnaires (ou jeunes, ou immatures).
Un autre aspect rapproche les cellules cancéreuses des cellules embryonnaires les plus primitives : leur incapacité partielle ou totale à subir les transformations morphologiques et fonctionnelles qui devraient leur permettre de se différencier, de se spécialiser en une cellule mature cutanée, muqueuse, glandulaire, etc. En faite, il existe toutes sortes d‟intermédiaires entre la cellule assez bien différenciée et presque bénigne, et la cellule très indifférenciée ou anaplasique et très maligne.
Tumeur
L‟ensemble des cellules cancéreuses d‟un organisme est une tumeur. En faite, ce terme évoque surtout le cas où les cellules sont rassemblées en une masse, ce qui se produit d‟ailleurs dans la plupart des cancers. Inversement, toutes les tumeurs ne sont pas cancéreuses (ou malignes). La majorité d‟entre elles sont bénignes et présentent un faible danger pour la santé.
Certains tumeurs bénignes, comme „‟les polypes du colon‟‟ peuvent, dépendant avec le temps, se transformer en tumeurs cancéreuses.
La principale caractéristique de la tumeur maligne est sa capacité à envahir les tissus voisins, tout en les détruisant. L‟invasion se fait par extension directe ou par infiltration.
Métastase
Lorsqu‟un cancer s‟étend à la surface d‟un organe, certaines cellules peuvent s‟échapper et envahir les organes voisins. Il arrive également que les cellules tumorales migrent via les vaisseaux lymphatiques jusqu‟aux ganglions lymphatiques les plus proches, ou passent dans les vaisseaux sanguins. Une fois intégrées à la circulation sanguine, elles circulent jusqu’à ce qu‟elles parviennent à un vaisseau trop étroit pour les laisser passer. Elles peuvent bloquer le fonctionnement d‟un organe vital, auquel cas la vie de la personne est en danger.
Les cellules tumorales de l‟appareil digestif, par exemple, sont ainsi stoppées au niveau du foie, mais peuvent secondairement migrer jusqu‟aux poumons ou vers d‟autres organes. Les poumons et le foie constituent des localisations fréquentes de métastases.
Certains cellules métastasiques se divisent très peu, se limitant à la formation de petits amas cellulaires stables appelés „‟micro métastases‟‟. Ces métastases peuvent rester dans cet état quiescent pendant plusieurs années après la guérison apparente du cancer primitif, avant de reprendre leur développement et de provoquer une récidive du cancer.
Quand les cellules cancéreuses métastasiques restent suffisamment différenciées, elles conservent, en partie, les caractéristiques physiologiques et morphologiques des cellules du tissu d‟origine. L‟examen au microscope permet alors au médecin anatomopathologiste de déterminer le site initial de la tumeur.
L‟identification des tumeurs qui métastasent à partir des glandes endocrines est parfois plus simple, parce qu‟elles secrètent l‟hormone produite par leur tissu d‟origine.
En général, plus la tumeur est située loin de son tissu d‟origine, plus elle est maligne et plus elle se développe rapidement. Mais la rapidité de l‟extension du cancer dépend également du type cellulaire concerné (carcinome, sarcome), de son degré de différenciation, et des caractéristiques du tissu hôte. De plus, la prolifération anormale des cellules entraine des fréquentes mutations qui augmentent l‟hétérogénéité de la tumeur cancéreuse. Ce phénomène est un facteur aggravant de l‟évolution. Les cellules métastasiques peuvent aussi développer une résistance à la chimiothérapie ou à la radiothérapie.
Causes et mécanismes des cancers
Oncogènes et anti-oncogènes
Le mécanisme intime du cancer, à l‟échelle moléculaire, est génétique.
L‟expression d‟un gène s‟effectue en deux temps:
D‟abord la cellule crée, à partir de l‟ADN, une molécule d‟ARN messager correspondant au gène, puis elle utilise les informations de l‟ARN messager pour assembler et synthétiser la protéine codée par le gène. Une mutation d‟un gène modifie la quantité ou l‟activité de la protéine élaborée.
Deux sortes de gènes : les proto-oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs, ils ont un rôle fondamental dans l‟apparition du cancer.
Ces deux gènes contrôlent la division et le développement cellulaires : les proto-oncogènes stimulent la croissance et les gènes suppresseurs de tumeurs l‟inhibent. Des mutations de ces deux gènes provoquent des proliférations cellulaires anarchiques qui sont à l‟ origine des cancers. Les proto -oncogènes mutées deviennent des oncogènes gouvernant la synthèse de protéines qui sont soit des facteurs de croissance stimulant la prolifération des cellules, soit des protéines indispensables aux facteurs de croissance. Un oncogène contribue ainsi à stimuler la prolifération cellulaire nécessaire au développement embryonnaire, à la croissance, au renouvellement des tissus vieillis, à la réparation des tissus lèsés par une maladie. Les gènes suppresseurs de tumeurs codent pour des protéines qui inhibent la division cellulaire. Des mutations peuvent inactiver ces protéines, ce qui aboutit à une multiplication cellulaire incontrôlée.
L‟état d‟une cellule résulte d‟un équilibre complexe entre ces deux types de gènes. La transformation cancéreuse vient d‟une rupture de l‟équilibre par augmentation de l‟activité d‟un oncogène ou par diminution de l‟activité d‟un anti-oncogène : ce déséquilibre peut résulter d‟une mutation provoquée par un agent extérieur, un facteur favorisant (exposition au tabac, aux rayonnements,etc.)
Hormonothérapie
Certains cancers sont hormonodépendants, c‟est-à-dire qu‟ils sont sensibles à telle ou telle hormone présente dans l‟organisme, qui active leur prolifération : cancer du sein, cancer de la prostate, cancer de l‟endomètre et cancer de la thyroïde. On peut alors prescrire des médicaments, qui sont d‟ailleurs également des hormones, mais qui suppriment la source de l‟hormone stimulante (par exemple, qui inhibent la sécrétion ovarienne spontanée d‟une maladie).
Chimiothérapie
La chimiothérapie est le traitement du cancer par des substances chimiques. Les médicaments sont véhiculés dans tout l‟organisme par l‟intermédiaire de la circulation sanguine. Il existe un très grand nombre de médicaments anticancéreux, mais presque tous fonctionnent selon le même mécanisme : ils interférent avec la synthèse ou l‟expression de l‟ADN, ou avec les mécanismes de division cellulaire. Les cellules les plus sensibles à ces substances sont celles qui se divisent le plus fréquemment. Or, les tumeurs possèdent une plus forte proportion de cellules en cours de division que les tissus sains. Ces derniers sont donc plus résistants au traitement, mais certains d‟entre eux, dont les cellules, proliférant rapidement (moelle osseuse, tissu du tube digestif), restent relativement sensibles. Les risques des effets indésirables lies à ces tissus et organes limitent les doses que l ‟on peut administrer au cours des chimiothérapies.
Pour que le traitement soit efficace, il faut que la tumeur soit plus sensible au traitement que la plupart des tissus sains. Certains types de tumeurs, très sensibles aux molécules anticancéreuses, sont particulièrement désignés pour le traitement chimiothérapique : il s‟agit notamment du cancer de l‟utérus, des leucémies aigues, surtout chez les enfants, de la maladie de Hodgkin, des lymphomes disséminés à grandes cellules, des carcinomes testiculaires o u ovariens, des carcinomes à petites cellules du poumon et de plusieurs cancers chez l‟enfant. Ces types de cancers sont souvent déjà disséminés lors du diagnostic et ne peuvent pas être traités autrement que par chimiothérapie.
Les deux principaux problèmes limitant l‟utilisation de la chimiothérapie sont la toxicité sur les tissus sains et l‟apparition d‟une résistance des cellules cancéreuses. Les méthodes contrôlant la toxicité et réduisant les risques de résistance ne cessent de s‟améliorer. Il est important de commencer le traitement aussi tôt que possible, de déterminer les doses optimales et de répéter les cures de traitement aussi fréquemment que possible en tenant compte de la toxicité de la molécule.
L‟association de plusieurs médicaments anticancéreux constitue l‟une des solutions. L‟association chimiothérapique emploie plusieurs substances (souvent de trois à six). Ces substances sont choisies en fonction de leur mécanisme d‟action qui doit être différent afin de limiter l‟apparition de résistances croisées sans additionner les effets toxiques. Chaque substance peut ainsi être utilisée à sa dose optimale sans augmentation du risque.
La chimiothérapie peut également être associée à la chirurgie et à la radiothérapie. Elle est parfois utilisée comme adjuvant, en cure postopératoire, la chirurgie étant alors le traitement de première intention. Ce type de stratégie a permis d‟améliorer considérablement le pronostic du cancer du sein. L‟objectif principal de la chimiothérapie adjuvante est de détruire les micrométastases inopérables. Depuis peu, on a aussi recours à la chimiothérapie avant d‟opérer.
Ce traitement, qui a les mêmes effets que la chimiothérapie postopératoire, présente l‟avantage de réduire la tumeur et de la rendre plus accessible.
Rythmes de la susceptibilité tissulaire (livre chrono)
Rythmes des tissus sains
Les tissus normaux peuvent être plus ou moins sensibles aux effets des médicaments en fonction de l‟heure d‟administration [92,147]. Parfois, il y a des changements de la concentration des récepteurs d‟un système cible qui sont à l‟origine de ces variations circadiennes de susceptibilité [92,82], [92,149]. Par exemple, les mécanismes de défense cellulaire contre les radicaux libres ont des rythmes circadiens marqués. [92, 1,118].
Les rythmes de la prolifération cellulaire dans l‟intestin et la moelle osseuse sont primordiaux en oncologie, puisque ces deux tissus sont les principales cibles de la toxicité des médicaments anticancéreux. Scheving et coll. ont étudié en détail l‟index mitotique et l‟index de synthèse d‟ADN, par marquage à la thymidine tritiée, dans la muqueuse intestinale murine [146].
Chez différentes lignées de souris, des variations circadiennes marquées des mitoses et de la synthèse d‟ADN ont été observées dans les épithéliums de la langue, de l‟œsophage, de l‟estomac, du jéjunum et du rectum [144,145]. Malgré des différences d‟amplitude et de mésor, la phase de ces rythmes était remarquablement semblable dans les différentes régions du tube digestif, avec un pic de synthèse d‟ADN en fin de période d‟activité.
Chez l‟humain, deux études ont examiné le rythme de la prolifération de la muqueuse rectale par des biopsies répétées pendant 24 heures [23,113] :
Dans la première étude, des biopsies rectales ont été prélevées toutes les 2 ou 3 heures pendant 24 heures chez 16 volontaires à jeun ou non, et l‟incorporation de thymidine tritiée a été mesurée par scintillation dans chaque échantillon. Les sujets, nourris et à jeun, avaient un rythme circadien d‟incorporation de la thymidine qui culminait en début de phase d‟activité, à 07h:00 (IC 95%: 03h:20 a 11h:28) [23]. Dans cette étude, les tissus étaient broyés, et par conséquent, les sites cellulaires de la prolifération n‟avaient pas été identifiés dans les villosités rectales. De plus de fibroblastes, des histiocytes et des lymphocytes de la tunica propria auraient pu être inclus dans les échantillons.
La seconde étude s‟est intéressée à la prolifération circadienne dans les villosités rectales de façon à localiser les sites des rythmes mitotiques le long de l‟axe longitudinal des villosités [113]. Des biopsies rect ales ont été prélevées toutes les 4 heures pendant 24 heures chez 23 sujets s‟alimentant normalement.
L‟autoradiographie a permis de mettre en évidence un rythme circadien de l‟index de marquage par la thymidine tritiée, avec un pic au début de la nuit, i.e.01h :28 (95% IC : 23h:48 à 03h:56). Ces résultats sont en concordance avec les données expérimentales. Ce rythme de l‟index de marquage était presque entièrement localisé dans le compartiment moyen des villosités, siège de la réplication cellulaire intestinale [5]. La base des villosités, et leurs 40% supérieurs, se composant principalement de cellules différenciées, n‟avaient pas de variation circadienne de l‟index de marquage.
La discordance entre les résultats de ces 2 études peut s‟expliquer par la différence des techniques utilisées pour l‟évaluation quantitative de la thymidine marquée, et par les limitations de ces méthodes en général [115].
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Table des matières
Introduction
I. Les concepts de la chronobiologie
I.1 Définition de la chronobiologie
I.2 Homéostasie ou chronobiologie
I.3 Introduction aux rythmes biologiques
I.3.1 Définitions
I.3.2 Rythmes en chimie et en biochimie
I.3.3 Rythme cellulaire
I.3.4 Paramètres des rythmes biologiques
I.3.5 Variété des rythmes chez l‟homme
I.4 Le système circadien
I.4.1 La nature endogène des rythmes circadiens
I.4.2 L‟horloge biologique centrale
I.4.3 La synchronisation des rythmes
I.4.4 Les rythmes marqueurs
II. La Chronopharmacologie
II.1 Définition
II.2 Chronotolérance et chronotoxicité
II.3 De la Pharmacocinétique à la Chronopharmacocinétique ou chronocinétique
II.3.1 Pharmacocinétique
II.3.2 Chronopharmacocinétique
a. Variation temporelle de l‟absorption des médicaments
b. Variation temporelle du transport
c. Variation temporelle de la distribution
d. Variation temporelle du métabolisme
e. Variation temporelle de l‟élimination
II.3.3 Conclusion
II.4 Chronesthésie et chronergie
II.4.1 La chronesthésie
II.4.2 La chronergie
III. La chronothérapie des cancers
III.1 Chronothérapie
III.1.1 Définition
III.1.2 Buts
III.2 Le cancer
III.2.1 Définitions et généralités
a-Définition
b-Classification des cancers
c-Caractéristiques des cellules cancéreuses
d-Causes et mécanismes des cancers
e-Traitements
III.2.2 Principales classes des anticancéreux
a- Les antimétabolites
b- Les alkylants
c- Les intercalants-inhibiteurs des topo-isomérases
d- Les agents interagissant avec la tubuline (poison de fuseau)
e- Les inhibiteurs de la synthèse protéique
III.2.3 Toxicités aigues et chroniques des chimiothérapies
III.3 Rythmes biologiques en cancérologie
III.3.1 Rythmes de la susceptibilité tissulaire
a- Rythmes des tissus sains
b- Rythmes des tumeurs
III.3.2 Chronovulnérabilité des cellules cancéreuses aux agents chimiques et physiques
III.3.3 Chronotolérance des cellules saines vis-à-vis des agents anticancéreux
III.3.4 Variations circadiennes de l‟action des anticancéreux
a- Fluoropyrimidines
b- Fluorodeoxyuridine (FUDR)
c- Irinotecan
d- Anthracyclines
e- Complexes de platine
f- 6-Mercaptopurine et Methotrexate
g- Busulfan
h- Alcaloïdes d‟origine végétale
III.4 Validation du principe de chronothérapie pour les cancers colorectaux
III.5 Altération des rythmes biologiques durant le cancer et impact sur l‟individualisation de traitement chronothérapeutique
IV-Les perspectives cliniques de la chronopharmacologie des anticancéreux
IV.1 Outils actuellement disponibles
IV.2 Intérêt des systèmes a usage ambulatoire
IV.3 Limites de la chronomodulation de la chimiothérapie anticancéreuse
IV.4 Chronoradiotherapie et chronochirurgie
IV.4.1 Chronoradiothérapie
IV.4.2 Chronochirurgie
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
