Alkylation allylique pallado-catalysée

Le développement de réactions faisant intervenir des systèmes catalytiques efficaces est un objectif majeur en chimie organique afin d’accéder à des molécules naturelles ou synthétiques complexes possédant des propriétés biologiques intéressantes. Dans ce contexte, de nombreuses réactions de couplage faisant intervenir des métaux de transition ont été développées ces dernières années. Celles-ci, bien que très efficaces, ont comme défaut majeur de générer des sous produits en quantité stoechiométrique lors de l’étape de transmétallation et nécessite en général l’utilisation de réactifs chers voir toxiques. Par conséquent, il est important de développer de nouvelles méthodes de synthèse faisant intervenir des espèces organométalliques générées dans des conditions douces et provenant de substrats facilement accessibles et peu coûteux. L’alkylation allylique décarboxylante, aussi connue sous le nom de réaction de Tsuji-Trost, intègre ces principes. Cette transformation a comme avantages de se faire dans des conditions douces et d’utiliser des dérivés d’acides carboxyliques commerciaux et peu coûteux. De plus, l’unique sous produit de la réaction est le dioxyde de carbone qui s’élimine très facilement du milieu réactionnel.

Historique

La première réaction d’alkylation allylique pallado-catalysée a été décrite par Tsuji et al. en 1965.  Ils y font réagir le diéthyle malonate I.1 sur une quantité stoechiométrique du complexe π-allylique de palladium I.2 pour former l’éthyle allylmalonate I.3, qui a été isolé avec un rendement de 42% .

L’utilisation de palladium en quantité catalytique a par la suite été étudiée, notamment par Tsuji et al. dès le début des années 1980 où différents cétoesters allyliques ont été mis en réaction en présence de 5 mol % de palladium . Le mécanisme proposé par les auteurs fait intervenir une première étape d’addition oxydante d’une espèce de palladium(0), formée grâce à la réduction de l’acétate de palladium par la triphénylphosphine, sur l’ester allylique I.4 pour former le complexe π-allylique I.5. Celui-ci subit une décarboxylation pour générer le complexe I.6. L’attaque nucléophile du carbanion de l’acétone sur le complexe π-allylique de palladium permet enfin la formation du produit I.7 dans un rendement quantitatif.

La construction de carbones quaternaires est un des défis de la chimie organique et la réaction de Tsuji-Trost peut représenter une solution pour accéder à ce genre de motifs. Ainsi en 1980, Saegusa et al. ont synthétisé la cyclohexanone I.9 possédant un carbone quaternaire en α du carbonyle grâce à une réaction d’alkylation allylique pallado-catalysée .

Généralisation 

Les conditions douces et neutres de l’alkylation allylique pallado-catalysée sont intéressantes car de nombreux groupements fonctionnels sont tolérés.

Nucléophile de type énolate

Depuis son introduction dans les années 60, l’alkylation allylique pallado-catalysée a été très largement étudiée, notamment concernant la nature du nucléophile pouvant être utilisé et il ressort que les nucléophiles de type énolates sont les plus couramment utilisés. Il existe différents types de précurseurs d’énolates facilement accessibles tel que les β-cétoesters allyliques  ou les carbonates d’énols allyliques . Ces deux types de composés permettent de réaliser l’alkylation allylique de manière intramoléculaire puisqu’ils comportent à la fois les groupements électrophiles et nucléophiles. Il est également possible de réaliser cette réaction de manière intermoléculaire en générant d’une part l’énolate libre à partir d’un éther d’énol silylé et d’autre part un complexe π-allylique de palladium à partir de carbonate de diallyle.

Des systèmes de type diénolates ont également été évalués. Ces derniers possèdent deux sites nucléophiles, l’un en α et l’autre en γ du carbonyle, ce qui peut conduire potentiellement à la formation de deux produits. Peu d’exemples de diénolates ont été reportés dans la littérature mais il ressort que le contrôle de la régiosélectivité est gouverné par un facteur électronique et que le produit cinétique allylé en position α est le produit majoritaire. En effet, Tsuji et al. ont décrit en 1983 le système de carbonate diénique I.14 pour lequel la régiosélectivité de l’allylation est totale et en faveur du produit cinétique I.15 .

Plus récemment Tunge et al. ont travaillé sur l’allylation de composés de type β-cétoesters vinyliques qui, après décarboxylation, génèrent un système diénique qui est allylé en position α malgré le fait que ce soit le carbone le plus substitué (Schéma I.6). Ce résultat confirme que la réaction est sous contrôle électronique et non stérique.

Le seul exemple où la régiosélectivité est différente a été reporté dans la synthèse de la trospectomycin par Hartley et al. Ce résultat peut être expliqué par la présence d’une unité pyrane dans le substrat I.17 qui modifie les propriétés électronique du diénolate. Celui-ci est donc allylé en position γ pour former le produit I.18 avec un rendement modeste (Schéma I.7). Deux sous produits, présents en faible quantité, sont également observés, le premier provient de la protonation en position γ (I.19) et le second provient d’une double allylation (I.20).

Nucléophile de type sp3

Bien que la plupart des efforts se soient concentrés sur l’allylation d’énolates, l’alkylation allylique décarboxylante s’est également avérée être une méthode de choix pour former des carbanions. En effet la génération de carbones nucléophiles par cette méthode s’est souvent montrée supérieure aux méthodes classiques car elle se fait dans des conditions douces et neutres. De plus, cette méthode catalytique permet d’avoir une faible quantité de carbones nucléophiles dans le milieu et par conséquent d’être en excès du partenaire électrophile. Cela explique que le couplage est souvent plus rapide que d’autres processus indésirables comme les transferts de protons.

Carbanions α-cyanylés
Le premier exemple de carbanion stabilisé en α par un groupement nitrile, provenant d’une décarboxylation de I.21 catalysée par un complexe de palladium, a été décrit en 1980 par Seagusa et al. L’allyl-2-cyanoacétate I.21 subit une allylation décarboxylante en présence de Pd(PPh3)4 pour donner le produit I.22 avec un rendement de 69% (Schéma I.8).

Par la suite, Tsuji et al. se sont également intéressés aux allyl-2-cyanoacétates. Ils ont notamment montré qu’il était possible de réaliser l’alkylation allylique décarboxylante de I.23 pour conduire au composé I.24 possédant un centre quaternaire en α du groupement nitrile .

Plus récemment Tunge et al. ont optimisé le rendement de ce procédé en réalisant une étude sur l’influence du ligand utilisé afin de diminuer les réactions secondaires. Ils ont ainsi pu mettre en évidence que l’utilisation de BINAP racémique permettait de supprimer totalement la formation du produit issu de la protonation observé dans les exemples précédents. Ce nouveau système catalytique a ainsi pu être appliqué à une variété d’allyl-2-cyanoacétates leur permettant d’accéder à des nitriles quaternaires avec de bons rendements compris entre 71% et 85% .

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Table des matières

Introduction générale
I. Alkylation allylique pallado-catalysée
I.1 Introduction
I.2 Historique
I.3 Généralisation
I.3.1 Nucléophile de type énolate
I.3.2. Nucléophile de type sp3
I.3.2.a Carbanions α-cyanylés
I.3.2.b Carbanions α-sulfonylés
I.3.3 Nucléophile de type sp2
I.3.4 Nucléophile de type sp
I.4 Processus énantiosélectif
I.4.1 Historique
I.4.2 Induction asymétrique en α d’un carbonyle
I.4.3 Développements de ligands
I.5 Mécanisme
I.6 Applications à la synthèse totale de molécules bioactives
II. Resultats et discussions
II.1 Introduction
II.2 Essais préliminaires
II.3 Synthèse des substrats
II.4 Optimisations des conditions réactionnelles
II.5 Généralisation de la réaction
II.6 Explication de la sélectivité
II.7 Réarrangement de Cope
II.8 Application: synthèse de butyrolactones
β,β-disubstituées
II.9 Etude mécanistique
II.10 Application en synthèse totale
II.11 Application de l’alkylation allylique asymétrique aux
carbonates de diénol polysubstitués
II.11.1 Synthèse des carbonates de diénol
α,γ-disubstitués
II.11.2 Alkylation allylique énantiosélective de carbonates de diénol
α,γ-disubstitués
II.11.3 Alkylation allylique asymétrique de carbonates de diénol
α,β-disubstitués
II.12 Application de l’alkylation allylique asymétrique aux
carbonates de diénol substitués au niveau du groupement allyle
II.13 Application de l’alkylation allylique asymétrique aux
carbonates de diénol exocycliques
II.14 Application de l’alkylation allylique asymétrique aux
carbonates de diénol linéaires
II.15 Application de l’alkylation allylique asymétrique aux
carbonates d’énols
II.16 Application de l’alkylation allylique asymétrique aux
carbonates de diénol azotés
II.17 Synthèse monotope d’hétérocycles polysubstitués
II.18 Conclusion
II.19 Partie expérimentale
II.19.1 Généralités
II.19.2 Synthèse des composés
III. Approche synthétique de la (−)-patéamine A
III.1 Isolement, structure et propriétés biologiques
III.1.1 Isolement
III.1.2 Structure.
III.1.3 Propriétés biologiques.
III.2 Synthèses antérieures de la (−)-patéamine A
III.2.1 Synthèse par Romo et al.
III.2.2 Synthèse par Pattenden et al.
III.3 Résultats et discussion
III.3.1 Analyse rétrosynthétique de la (−)-patéamine A
III.3.2 Synthèse du fragment C1-C11 de la DMDA-Pat A
III.3.2.1 Analyse rétrosynthétique
III.3.2.2 Première approche : utilisation du fond chiral
III.3.2.3 Deuxième approche : dihydroxylation asymétrique
III.3.2.4 Troisième approche : résolution enzymatique
III.3.2.5 Quatrième approche : résolution d’époxyde
III.3.2.6 Synthèse du fragment C1-C11 de la DMDA-Pat A
III.3.3 Synthèse du fragment C18-C21
III.3.4 Synthèse du fragment C22-C24
III.3.5 Synthèse du macrocycle de la DMDA-Pat A
III.3.5.1 Analyse rétrosynthétique
III.3.5.2 Approche synthétique
III.3.6 Synthèse du fragment C12-C17
III.3.6.1 Analyse rétrosynthétique
III.3.6.2 Approche synthétique.
III.3.7 Synthèse du fragment C1-C11 de la patéamine A
III.3.7.1 Analyse rétrosynthétique
III.3.7.2 Approche synthétique
III.3.7.3 Réduction d’aldéhyde α,β-insaturé par transfert
d’hydrogène énantiosélectif organocatalysé
III.3.7.4 Transfert d’hydrure énantiosélectif organocatalysé sur le
composé III.44
III.4 Conclusion et perspectives
III.5 Partie expérimentale
III.5.1 Généralités
III.5.2 Synthèse des composés
Annexe I : Introduction à la synthèse de furanes polysubstitués
Conclusion générale

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