Aldolisation des alpha-trialkylsilyl-alpha-diazoacétones induite par l’ion fluorure

Les composés α-diazocarbonylés sont des intermédiaires très utiles en synthèse organique car ils peuvent subir de nombreuses transformations synthétiques, notamment via la décomposition du groupement diazo . Les transformations les plus courantes sont la cyclopropanation, les réactions de migration, les insertions X-H (X=C, O, N, S, Si…), les cycloadditions 1,3-dipolaires et le réarrangement de Wolff. La mise au point de méthodes efficaces pour accéder à des motifs diazocarbonylés diversement fonctionnalisés est à ce titre un enjeu important et un domaine de recherche très actif en synthèse organique.

Dans ce cadre, en lien étroit avec un projet de synthèse totale d’analogues du péloruside A, notre équipe s’intéresse à l’élaboration convergente de motifs diazocarbonylés complexes, en utilisant une α-trialkylsilyl-α-diazoacétone en tant que building-block à 3 atomes de carbone . Le concept est d’insérer ce synthon au sein d’une chaîne carbonée de façon convergente, par deux extensions de chaîne successives, dites « methylside », puis « diazo-side ». C’est dans ce contexte que se situe le présent projet, qui vise à montrer le potentiel synthétique spécifique lié au groupement trialkylsilyle présent sur la diazoacétone. L’objectif principal de cette étude est de montrer la faisabilité d’une extension de chaîne « diazo-side » directement sur l’α-trialkylsilyl-α-diazoacétone, en mettant au point une méthode d’aldolisation induite par un ion fluorure, qui soit efficace et facile de mise en œuvre. Le deuxième objectif de ce projet est d’étudier l’extension asymétrique de cette méthodologie en utilisant un contre ion chiral énantiopur pour le fluorure.

Méthodes de construction des composés diazocétoniques

Les principales méthodes de synthèse des composés diazocarbonylés

Les composés α-diazocarbonylés sont des substrats très intéressants en synthèse organique du fait de la diversité des réactions qu’ils peuvent subir. Un domaine de recherche important consiste à mettre au point de nouvelles méthodes simples et fiables pour les préparer. La première voie de synthèse disponible met en jeu l’introduction du groupement diazo en position α d’une fonction cétone, à partir d’une amine par diazotation ou par oxydation d’une hydrazone. Cette méthode d’introduction tardive du groupement « diazo » permet d’accéder à des chaînes diazocarbonylées A diverses mais requiert des précurseurs amino- ou cétoniques qui peuvent être difficilement accessibles. Une autre grande voie de synthèse de motifs diazocétoniques, plus convergente que la première, met en jeu la fonctionnalisation d’une diazocétone terminale B, en préservant la fonction diazo . Les diazocétones terminales B sont accessibles par deux grandes méthodes. La première méthode est l’acylation du diazométhane, qui souffre des risques liés à la manipulation du diazométhane . La deuxième méthode met en jeu un transfert de « diazo » , applicable à une large gamme de composés à méthylène actif et souvent réalisée avec un azoture de sulfonyle, en présence d’une base. La diazodicétone C obtenue peut ensuite être déacylée pour conduire à la diazocétone terminale B. La fonctionnalisation des diazocétones terminales B s’effectue par substitution de l’hydrogène en position azométhine, que nous appellerons « diazo-side ». Il est également possible de mettre en jeu une substitution en position α, non diazotée, de la cétone A pour conduire de façon convergente à des composés diazocétoniques fonctionnalisés D . La substitution sera appelée « methyl-side » lorsque le groupement R1 est un groupement méthyle.

Construction de composés diazocétoniques par substitution électrophile « diazo-side » sur B

La fonctionnalisation « diazo-side » d’une diazocétone terminale B est particulièrement intéressante pour construire de façon convergente à des chaînes diazocarbonylées complexes et variées. Dans ce domaine, beaucoup de travaux ont été menés seulement sur des diazoesters, comme les couplages croisés catalysés au palladium avec des iodures vinyliques ou aromatiques. En série diazocétone, la réaction de substitution électrophile « diazo-side » phare procède par addition nucléophile sur un électrophile de type aldéhyde ou imine en milieu basique. Celle-ci est rendue possible par l’acidité de l’hydrogène azométhine, associée à la stabilité de la fonction diazo dans diverses conditions basiques. Cette stabilité permet en effet aux diazocétones terminales B, tout comme les diazoesters E, d’être engagés dans des réactions « diazo-side » de type aldolisation avec des aldéhydes pour générer les composés α- diazo-β-hydroxycarbonylés correspondants A1 et F . Pour les diazocétones B, la réaction implique généralement la déprotonation de l’hydrogène azométhine avec une base forte. L’anion généré réagit ainsi sur le centre électrophile de l’aldéhyde pour former des diazo-aldols A1 qui peuvent subir de différentes transformations synthétiques via décomposition du groupement « diazo ».

Les substrats impliqués dans ce type de réaction d’addition nucléophile sont essentiellement des diazoacétates . Les diazocétones , moins réactives que les diazoacétates, sont beaucoup moins étudiées dans la bibliographie, bien qu’elles rendent possible une grande diversité structurale au niveau des diazocétols correspondants. Il existe néanmoins plusieurs exemples d’addition « diazo-side » pour la préparation des α-diazo-ȕ-hydroxy-cétones A1.

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Table des matières

Introduction générale
CHAPITRE I : CONTEXTE BIBLIOGRAPHIQUE : DIAZOCETONES ET TRIALKYLSILYLDIAZOACETONES
I. Méthodes de construction des composés diazocétoniques
1. Les principales méthodes de synthèse des composés diazocarbonylés
2. Construction de composés diazocétoniques par substitution électrophile « diazo-side » sur B
3. Modification des composés diazocétoniques par substitution en α de la fonction cétone
4. Travaux antérieurs de l’équipe : aldolisation séquentielle « methyl-side » puis « diazo-side » sur la TES-diazoacétone
II. Utilisation des α-trialkylsilyl-α-diazocétones en synthèse
1. Réarrangement de Wolff
2. Réactions via migration 1,3-(C→O) du Silicium
III. Présentation du projet
CHAPITRE II : α-TRIALKYLSILYL-α-DIAZOACETONE : METHODES DE SYNTHESE COMPAREES
I. Introduction
II. Méthodes de construction de la diazoacétone
1. Bibliographie : les différentes méthodes de construction de la diazoacétone
a. Méthode utilisant l’azoture de tosyle (TsN3)
b. Méthode utilisant l’azoture de p-carboxybenzènesulfonyle
c. Méthode utilisant des sels de 2-azido-1,3-diméthylimidazolinium
2. Résultats : synthèse de la diazoacétone
a. Méthode utilisant l’ADMC
b. Méthode utilisant le TsN3
c. Méthode utilisant l’azoture de p-acétamidobenzènesulfonyle (p-ABSA)
III. Synthèse des α-trialkylsilyl-α-diazoacétones
1. Bibliographie
2. Résultats : synthèse de la TES-diazoacétone
CHAPITRE III : ALDOLISATION DE LA TES-DIAZOACETONE INDUITE PAR UN ION FLUORURE
A. Bibliographie
I. Création de liaison C-C induite par un ion fluorure à partir d’un organotrialkylsilane
1. Aldolisation à partir d’éthers d’énols silylés
2. Allylations à partir de l’allyltriméthylsilane III-12
3. Benzylations à partir du benzyltriméthylsilane III-20
4. Alcynylations à partir des triméthylsilylalcynes
5. Propargylation à partir du propargyltriméthylsilane III-29
6. Aldolisation à partir du triméthylsilyldiazoacétate d’éthyle (TMS-DZA, III-32)
7. Aldolisation à partir de la 3-triméthylsilyl-diazopropane-2-one III-34
II. Bilan de la bibliographie. Objectifs
B. Bibliographie
I. Etude de la réaction d’addition nucléophile de la TES-diazoacétone, induite par un ion fluorure, sur des électrophiles
1. Addition nucléophile de la TES-diazoacétone, induite par un ion fluorure, sur le benzaldéhyde (réaction modèle)
a. Influence de la température
b. Influence de la source de l’ion fluorure
c. Etude de la quantité de l’ion fluorure
d. Influence du solvant de la réaction
e. Etude de la durée de la réaction
2. Mise au point de la O-désilylation du diazoaldol silylé III-37b
a. O-désilylation de l’aldol silylé III-37b en utilisant des conditions acides
b. O-désilylation de l’aldol silylé III-37b en utilisant un ion fluorure
3. Extension méthodologique à des composés carbonylés, des dérivés bromés et des imines
a. Extension méthodologique à des aldéhydes
Aldéhydes commerciaux
Aldéhydes synthétiques
b. Premiers essais d’extension à des cétones, des dérivés bromés et des imines
4. Aspects mécanistiques
a. Mécanisme proposé
b. Hypothèses mécanistiques pour la formation de l’aldol O-désilylé a
5. Conclusions et perspectives
Conclusion générale