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Cyclisations électrophiles d’alcoxyamines O-alcynylées
L’équipe de Knight13 a développé une méthode permettant d’obtenir les 3-isoxazolines iodées 1.B59 avec de bons rendements par iodocyclisation en milieu basique des N-sulfonyl alcoxyamines acétyléniques 1.B58 (Schéma 18). Les auteurs mettent en garde contre le caractère peu stable des hétérocycles 1.B59 qui se dégradent lors de leur purification ou lors de tentatives de fonctionnalisation dans des conditions de couplage par exemple, conduisant aux isoxazoles 1.B60 par élimination d’acide p-toluènesulfinique.
Ce problème a été résolu par le groupe de Wada14 en changeant la nature du groupement protecteur de l’atome d’azote au sein des O-alcynyloxyamines et en utilisant d’autres sources d’iodonium. Les 3-isoxazolines, ou 2,5-dihydroisoxazoles, 1.B62 iodés en position C4 ont pu être obtenus en soumettant les alcoxyamines 1.B61, protégées sous la forme de carbamates de tert-butyle, à l’action de l’hexafluorophosphate de bis(2,4,6-collidine)iodonium(I) [I(coll)2PF6]. La réaction des carbamates isopropyliques d’O-alcynyloxyamines 1.B63 avec le N-iodosuccinimide (NIS) en présence d’éthérate de trifluoroborane (BF3.OEt2) a en revanche exclusivement conduit aux 4-iodoisoxazoles 1.B64 (Schéma 19). Les auteurs ont émis l’hypothèse selon laquelle la formation des isoxazoles 1.B64 passerait par la formation intermédiaire de 3-isoxazolines du type de 1.B62. Cette hypothèse a été confortée par le fait que les 3-isoxazolines 1.B62, soumises à l’action de NIS et de BF3.OEt2, conduisent aux isoxazoles 1.B64.
Cyclisations catalysées par des complexes d’or, d’argent ou de cuivre
Le groupe de Shin15 a montré que des alcoxyamines O-acétyléniques pouvaient être cyclisées en utilisant la combinaison d’un complexe d’or(I) et d’un sel d’argent. En présence du complexe d’or(I) cationique résultant, les alcoxyamines 1.B68, protégées sous la forme de carbamates ou de sulfonamides, ont conduit aux 3-isoxazolines 1.B69 qui ont été isolées avec des rendements variables (Schéma 21). Les auteurs mentionnent que la réaction est plus efficace lorsque les alcoxyamines sont protégées par un groupement Boc. L’utilisation de tamis moléculaire est indispensable pour éviter l’ouverture par hydratation des énamines cycliques.
Le groupe de Knight16 a développé des conditions réactionnelles faisant intervenir du nitrate d’argent supporté sur gel de silice afin de réaliser la cyclisation électrophile des O-alcynyloxyamines protégées ou non (Schéma 22). Dans ces conditions, il a été montré que des 2-isoxazolines ou des 3-isoxazolines pouvaient être obtenues en fonction de la nature du groupement azoté présent dans le substrat. Les alcoxyamines libres 1.B70 ont exclusivement conduit aux 2-isoxazolines 1.B71 alors que les carbamates d’alcoxyamines 1.B68 (P = CO2Me ou CO2Ph) ont uniquement donné les 3-isoxazolines N-protégées 1.B72. Il a également été constaté que lorsqu’un groupement tosyle était présent sur l’atome l’azote, les deux types d’isoxazolines pouvaient être obtenus en fonction cette fois-ci de la nature du substituant R2, le substituant aliphatique (R2 = n-Bu, 1.B73) menant à l’hétérocycle 1.B74 et le substituant aromatique (R2 = Ph, 1.B75) conduisant au produit 1.B76.
Cyclisations par des métaux de transition
Les réactions de cyclisation métallo-catalysée d’éthers insaturés d’hydroxylamines permettent d’accéder à des isoxazolidines et oxazinanes fonctionnalisés par formation simultanée d’une liaison carbone-azote intramoléculaire et d’une liaison carbone-métal exocyclique qui permet l’introduction ultérieure de différents groupements fonctionnels. Les réactions de ce type s’appliquent uniquement aux alcoxyamines alcénylées.
Carboamination catalysée par des complexes de palladium(0)
Le groupe de Chen a décrit une carboamination catalysée par du palladium dans des conditions permettant la double arylation des O-homoallyloxyamines libres 1.B82 pour conduire aux N-arylisoxazolidines arylméthylées 1.B83 de configuration cis avec une excellente diastéréosélectivité (Schéma 24).18 Cette réaction, catalysée par un complexe de palladium(0) en présence de la phosphine bidentée Xantphos, nécessite l’utilisation d’une base forte (t-BuONa) et de deux équivalents d’un bromure d’aryle afin de fonctionnaliser l’atome d’azote ainsi que l’insaturation lors de la cyclisation. Cette réaction peut être réalisée de manière séquentielle en un seul pot ce qui rend possible la double arylation différenciée des alcoxyamines 1.B82 en isoxazolidines 1.B84.19 La première étape consiste en la formation de l’intermédiaire N-arylé isolable 1.B85 par arylation sélective de l’atome d’azote en présence d’un équivalent du bromure d’aryle Ar1Br et de la phosphine JohnPhos [2-(biphényl)di-tert-butylphosphine] qui ne permet pas à la cyclisation d’avoir lieu. Le ligand bidenté Xantphos est ensuite ajouté au milieu réactionnel, pour permettre à la cyclisation de prendre place et l’ajout d’un équivalent d’un autre bromure d’aryle Ar2Br conduit à l’obtention de 1.B84 avec une excellente diastéréosélectivité toujours en faveur du composé cis. Des conditions réactionnelles similaires ont été utilisées pour réaliser la carboamination d’alcoxyamines -oléfiniques N-protégées, avec des halogénures aryliques ou vinyliques, en présence de palladium(0). Les groupes de Dongol20 et de Wolfe21 ont réalisé la transformation des alcoxyamines 1.B86 et 1.B88 en isoxazolidines 1.B87 et 1.B89 respectivement, avec de bons rendements et de bonnes diastéréosélectivités en faveur des diastéréoisomères 3,5-cis pour 1.B87 et 3,4-trans pour 1.B89 (Schéma 25). Parmi les groupes protecteurs utilisés (P = Boc, Ph ou Bn), c’est le groupement Boc qui a conduit aux meilleurs résultats. Les auteurs ont montré, à travers la transformation de 1.B90 en 1.B91, que la réaction tolérait la présence d’un groupement méthyle sur la position non terminale de la double liaison ; en revanche, la présence d’un substituant en position terminale de la double liaison inhibe totalement la cyclisation.
Carboxyamination catalysée par des complexes de palladium(II)
La carboxyamination d’alcoxyamines insaturées a été étudiée par les groupes de Bates22 et de Dongol23 qui ont établi qu’en présence de palladium(II) et sous une atmosphère de monoxyde de carbone, il était possible de transformer les alcoxyamines 1.B92 en isoxazolidines 1.B93 fonctionnalisées par un groupement ester (Schéma 26). Les deux groupes ont constaté que l’utilisation d’une base organique, la 1,1,3,3-tétraméthylguanidine (TMG), ainsi que la combinaison de solvants acétonitrile/méthanol conduisait aux meilleurs résultats. En revanche, le choix du système permettant la réoxydation de l’espèce catalytique active de palladium(II), réduite lors du cycle catalytique par le monoxyde de carbone, est différent pour les deux équipes. Alors que Bates22 a utilisé un excès d’acétate de cuivre [Cu(OAc)2] pour réaliser cette oxydation, Dongol23 a montré qu’une quantité catalytique de Cu(OAc)2 était suffisante si la réaction avait lieu sous une atmosphère de monoxyde de carbone contenant de l’oxygène en tant qu’oxydant comme dans le procédé Wacker. Le groupe de Dongol a également indiqué que l’addition d’hydrogénophosphate de sodium (Na2HPO4) permettait d’augmenter le rendement de la réaction en piégant probablement l’acide formé. Cette carboxyamination d’alcoxyamines insaturées nécessite la présence d’un groupement protecteur électroattracteur sur l’atome d’azote et parmi les différents groupements testés, c’est le carbamate de tert-butyle qui a donné les meilleurs résultats. Les isoxazolidines 1.B93 ont été obtenues avec des rendements corrects et sous la forme d’un seul diastéréoisomère cis. Il faut signaler que cette réaction ne permet pas d’accéder à des oxazinanes mais uniquement à des isoxazolidines.
Mécanisme des réactions de carbo- et carboxyamination
L’importance de deux étapes clés a été démontrée par chacun des deux groupes. La première étape clé est la coordination entre le carbamate et une espèce de palladium(II) permettant la formation des états de transitions 1.ET2 et 1.ET3 ayant une conformation bien définie dans laquelle le groupement Boc se place en position orthogonale par rapport au groupement oxygéné (Schéma 28). Cette conformation, dont résulte la stéréosélectivité de la cyclisation, minimise les interactions 1,3-diaxiales ainsi que les interactions potentielles dues à la conformation éclipsée entre les doublets non liants de l’azote ou de l’oxygène et les substituants de ces deux atomes.25 Ces états de transitions donnent ensuite lieu aux complexes 1.B99 et 1.B102 lors d’une deuxième étape clé : l’addition syn du palladium et de l’azote sur la double liaison. Cette addition syn a été confirmée par les différents auteurs grâce à l’ajout d’un groupement méthyle ou d’un atome de deutérium sur la double liaison (1.B98, 1.B101) ce qui a conduit respectivement aux composés 1.B100 et 1.B103 dont les configurations ont été clairement établies.
Les mécanismes proposés par les deux équipes sont donc similaires et sont représentés sur le Schéma 29. Dans le cas de la carboamination de l’alcoxyamine 1.B104, le dérivé bromé utilisé réaliserait tout d’abord une addition oxydante sur le palladium(0) pour conduire à une espèce de palladium(II) dont la coordination avec le substrat conduirait à l’état de transition 1.ET4. Ce dernier évoluerait ensuite par addition syn du palladium et de l’azote sur la double liaison vers l’intermédiaire 1.B105 qui par élimination réductrice conduirait au produit 1.B106 en libérant l’espèce catalytique active de palladium(0). Dans le cas de la carboxyamination du composé 1.B104, l’espèce de palladium(II) déjà présente dans le milieu donnerait immédiatement lieu à l’état de transition 1.ET4 puis à l’intermédiaire 1.B107 par addition syn. L’action du monoxyde de carbone et du méthanol permettrait ensuite la libération de l’isoxazolidine 1.B108 ainsi que la réduction du palladium(II) en palladium(0). Enfin, le palladium(0) serait réoxydé en palladium(II) en réagissant avec l’oxydant présent, ici l’acétate de cuivre(II), pour boucler le cycle catalytique.
Autres réactions de cyclisation et réarrangements d’alcoxyamines insaturées
Les alcoxyamines insaturées peuvent être cyclisées en l’absence de métaux de transition en faisant appel à d’autres modes de cyclisation tels que des additions conjuguées ou des cyclisations radicalaires. Certaines alcoxyamines insaturées peuvent également subir des réactions de réarrangements.
Cyclisation par addition conjuguée
Le premier exemple d’addition conjuguée intramoléculaire d’une alcoxyamine O-insaturée, pour former un hétérocycle saturé bis-hétéroatomique, a été décrit par De Risi et Pollini,28 mais c’est le groupe Bates29 qui a généralisé l’étude de cette transformation. Les travaux de Bates décrivent la réaction d’addition nucléophile intramoléculaire de type aza-Michael d’O-alcényloxyphtalimides dans des conditions de déprotection de l’amine par l’action de l’hydrazine (Schéma 32). Cette réaction permet d’accéder aux oxazinanes 1.B116 à partir des alcoxyamines O-bis-homoallyliques 1.B115 avec d’excellents rendements et diastéréosélectivités en faveur des composés dans lesquels le groupement CH2R2 (R2 = CO2R, SO2Ph) et le groupement phényle sont en relation trans, indépendamment de la configuration de la double liaison de départ. La réaction a été appliquée aux alcoxyamines O-homoallyliques 1.B117 et 1.B119 pour former les isoxazolidines 1.B118 et 1.B120 correspondantes mais celles-ci ont été obtenues avec de moins bonnes diastéréosélectivités. Les auteurs mentionnent que l’isoxazolidines 1.B118 a été obtenue avec une diastéréosélectivité de 2:1 mais ne précisent pas quel est l’isomère majoritairement formé. Dans le cas du produit 1.B120, c’est l’isomère de configuration trans qui a été majoritairement obtenu avec un rapport diastéréoisomérique de 4,5:1.
L’équipe de Yu30 a, par la suite, décrit une version asymétrique de cette réaction permettant de préparer des oxazinanes énantiomériquement enrichis. L’énantiosélectivité de la réaction est due à l’utilisation d’un sel chiral formé in situ à partir d’un dérivé de la quinine et d’acide perfluoropropanoïque (PFP). L’utilisation de la diamine dérivée de la quinine 1.B122 a permis l’obtention des oxazinanes 1.B123 avec des excès énantiomériques allant jusqu’à 96% 30 Cheng, S.; Yu, S. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 8607–8610.
(Schéma 33). Les oxazinanes épimères de 1.B123 ont également pu être formés avec des excès énantiomériques similaires en utilisant la diamine 1.B124 dérivée de la quinidine.
Le caractère nucléophile de l’atome d’azote des alcoxyamines insaturées peut également être mis à profit lors de réactions d’ozonolyse.
Cyclisation par ozonolyse
Lors de leurs travaux sur la formation d’hétérocycles contenant une liaison azote-oxygène, l’équipe de Bates s’est aperçue qu’en soumettant les O-homoallyloxyamines 1.B22 ou les O-bis-homoallyloxyamines 1.B126 à des conditions d’ozonolyse suivie d’un traitement réducteur, une cyclisation spontanée provoquait la formation des isoxazolidines 1.B125 et des oxazinanes 1.B127 respectivement (Schéma 34).31 Les isoxazolidines 1.B125 ont été obtenues avec des diastéréosélectivités correctes en faveur des composés trans. En revanche, seuls les isomères de configuration cis ont été obtenus dans le cas des oxazinanes 1.B127.
Il est également possible d’obtenir des isoxazolidines et oxazinanes par des réactions de cyclisation procédant par voie radicalaire.
Cyclisation par l’intermédiaire d’espèces radicalaires
Le groupe de Studer32 a montré qu’il était possible de générer les radicaux alcoxyaminyles 1.B130 à partir des N-acylalcoxyamines O-alcénylées 1.B128 par traitement avec un oxydant tel que l’acide 2-iodoxybenzoïque (IBX). Ces radicaux peuvent ensuite réagir avec la double liaison et permettre la formation d’un hétérocycle. A l’aide de ce procédé, les auteurs ont été en mesure d’obtenir les 1,3-aminoalcools 1.B129, 1.B133 et 1.B135 à partir des alcoxyamines 1.B128, 1.B132 et 1.B134 respectivement, par l’intermédiaire d’isoxazolidines du type de 1.B131 qui n’ont pas été isolées mais directement transformées en aminoalcools par coupure de la liaison azote-oxygène en présence de samarium (Schéma 35). Les -aminoalcools 1.B129 ont été obtenus avec de bonnes diastéréosélectivités en faveur des composés dans lesquels les groupements OH et NHAc sont en relation syn. Les composés 1.B133 et 1.B135 ont quant à eux été formés avec une totale diastéréosélectivité de même que pour les oxazinanes 1.B137 qui ont été isolés sans avoir subi la coupure de la liaison N–O.
Rappels bibliographiques : Activation C–H catalysée par des complexes de rhodium(III)
Le rhodium, élément chimique de numéro atomique 45, se situe sur la deuxième ligne des métaux de transition, en neuvième colonne du tableau périodique. Largement utilisé dans le domaine de la catalyse, notamment pour l’hydrogénation de doubles liaisons C C, il fait partie avec le palladium et le ruthénium des métaux de transition qui ont contribué au développement de la fonctionnalisation directe de composés par activation de liaisons C–H. L’utilisation en particulier de complexes de rhodium(III) pour catalyser l’activation de liaisons C–H s’est largement développée depuis les années 2000 et a fait l’objet d’un très grand nombre de communications et de revues.39,40 Nous présenterons ici très brièvement quelques exemples d’activations de liaisons C–H catalysées par des complexes de rhodium(III) pour avoir une vue d’ensemble de cette chimie.
Il est possible de fonctionnaliser des liaisons Csp2–H et Csp3–H par activation de liaisons C–H en présence de quantités catalytiques de complexes de rhodium(III), suivie de la formation d’une liaison C–C ou C–Y (Y = N, S, Br, I, B). Les conditions réactionnelles mises en jeu impliquent en général l’utilisation d’un complexe de rhodium(III), souvent cationique, stabilisé par un groupement pentaméthylcyclopentadiényle ainsi que l’utilisation d’un oxydant [Cu(OAc)2, AgOAc, Ag2CO3, Ag2O, O2, …] dont la fonction est de compenser l’oxydation de la liaison C–H et de régénérer l’espèce catalytique active qui est réduite lors du processus, pour boucler le cycle catalytique.
Activation de liaisons Csp3–H
En comparaison avec l’activation de liaisons Csp2–H aryliques ou vinyliques, il existe une quantité beaucoup moins importante de travaux publiés concernant l’activation de liaisons Csp3–H catalysée par des complexes de rhodium(III).
Activation de liaisons C–H allyliques
Les premiers travaux publiés concernant l’activation de liaisons C–H allyliques sont ceux du groupe de Glorius70 qui décrivent la synthèse de pyrroles par activation d’une liaison C–H allylique en présence de rhodium(III). Les N-acétylénamines 2.B43, contenant un groupement carbonylé conjugué avec la fonction énamine, ont été transformés pour donner les pyrroles 2.B44 par activation de la liaison C–H allylique suivie de l’insertion de l’alcyne 2.B7 dans la liaison C–Rh résultante (Schéma 56).
L’équipe de Li71 a développé une méthode d’amidation de liaisons C–H allyliques. Cette méthode a été appliquée à l’éther d’oxime de la (–)-carvone 2.B45 qui a été fonctionnalisé à l’aide du réactif d’amidation 2.B46 ce qui a conduit aux dérivés 2.B47 (Schéma 57).
L’amination par activation de liaison C–H allylique a été développée par notre groupe72 et le groupe de Rovis.73 Lorsque les sulfonamides 2.B48 ont été mises en réaction en présence d’un complexe de rhodium(III) cationique et d’acétate de cuivre(II), les pyrrolidines et pipéridines 2.B49 ont été formées (Schéma 58).72 En ajoutant un alcyne dans le milieu réactionnel, il est également possible d’obtenir les composés bicycliques 2.B50.73 Le passage par un complexe -allylique intermédiaire de type 2.B51 permet d’expliquer la formation des différents produits obtenus par les deux groupes. Cette hypothèse a été confirmée par l’équipe de Tanaka74 qui est parvenue à isoler et caractériser plusieurs complexes du type de 2.B51 avant de les transformer en amines cycliques 2.B49.
Oxyamination intramoléculaire à partir d’alcoxyamines
Deux réactions d’oxyamination réalisées à partir d’alcoxyamines insaturées où les deux hétéroatomes de l’alcoxyamine participent à la réaction ont été reportées. Signalons que ces oxyaminations sont accompagnées de la rupture de la liaison N–O des alcoxyamines.
Le groupe de Göttlich94 a développé des conditions réactionnelles permettant de cycliser les dérivés insaturés de N-benzoyloxyamines 2.B86, dont l’atome d’azote est substitué par une chaîne insaturée, pour obtenir les alcoxyméthylpyrrolidines 2.B87 (Schéma 75). Cette réaction, catalysée par un complexe de cuivre(I), obéirait, d’après les auteurs, à un mécanisme radicalaire. L’utilisation d’un acide de Lewis permet d’accroître la réactivité de l’hydroxylamine par complexation du groupe benzoyle. A l’issue de ce processus, des hétérocycles ont été obtenus avec de bonnes diastéréosélectivités mais les auteurs ne précisent pas quel est l’isomère majoritairement formé.
Synthèse d’O-bis-homoallyloxyamines insaturées N-tosylées possédant une double liaison monosubstituée
Avant d’utiliser la séquence alkylation/réduction pour obtenir les alcools insaturés 2.R8, les esters non commerciaux 2.7 et 2.9 ont été préparés. Le cyclopentanecarboxylate de méthyle 2.7 a été synthétisé avec un rendement de 82% par estérification de l’acide correspondant 2.6 en présence de méthanol et de 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide (EDCI) (Schéma 79). Nous avons choisi de synthétiser le cyclopropanecarboxylate de tert-butyle 2.9 car l’ester éthylique analogue, commercial, ne peut pas être transformé en dérivé insaturé par alkylation en milieu basique.96 L’ester 2.9 a été préparé à partir du chlorure d’acyle 2.8, en traitant ce dernier par du tert-butanolate de potassium, et a été isolé avec un rendement de 37%.
Synthèse d’O-bis-homoallyloxyamines insaturées N-tosylées possédant une double liaison di- ou trisubstituée
Pour préparer des substrats ayant une double liaison disubstituée, la séquence alkylation/réduction a été reprise en utilisant le réactif électrophile approprié lors de l’étape d’alkylation. L’ester 2.11 a été alkylé à l’aide de différents bromures ou iodures d’allyle substitués pour obtenir les composés insaturés correspondants 2.50-2.55 qui ont été isolés avec des rendements de 69% à 96% (Tableau 3, entrées 1 à 6). La réduction de ces esters a ensuite conduit aux alcools insaturés 2.57-2.62 avec des rendements de 76% à 96%. Le cyclopropanecarboxylate de tert-butyle 2.9 a été soumis à une séquence analogue utilisant le bromure de méthallyle 2.44 comme agent électrophile pour obtenir l’alcool bis-homoallylique 2.63 avec un bon rendement (Tableau 3, entrée 7).
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Table des matières
Introduction générale
Chapitre 1 : Bibliographie : Etude de la réactivité des alcoxyamines insaturées
I. Introduction
II. Cyclisations électrophiles d’éthers insaturés d’hydroxylamines
II.1. Cyclisations électrophiles d’alcoxyamines O-alcénylées
II.1.1. Réactions d’halocyclisation
II.1.2. Réactions de sélénocyclisation
II.1.3. Cyclisation électrophile catalysée par un complexe de fer(III)
II.2. Cyclisations électrophiles d’alcoxyamines O-allénylées
II.2.1. Cyclisation catalysée par des complexes d’or(I)
II.2.2. Cyclisation à l’aide d’autres acides de Lewis ou de Brønsted
II.3. Cyclisations électrophiles d’alcoxyamines O-alcynylées
II.3.1. Réactions d’iodocyclisation et de sélénocyclisation
II.3.2. Cyclisations catalysées par des complexes d’or, d’argent ou de cuivre
III. Cyclisations par des métaux de transition
III.1. Carboamination catalysée par des complexes de palladium(0)
III.2. Carboxyamination catalysée par des complexes de palladium(II)
III.3. Mécanisme des réactions de carbo- et carboxyamination
III.4. Amination oxydante catalysée par des complexes de palladium(II).
III.5. Oxyamination catalysée par des complexes de cuivre(II)
IV. Autres réactions de cyclisation et réarrangements d’alcoxyamines insaturées
IV.1. Cyclisation par addition conjuguée
IV.2. Cyclisation par ozonolyse
IV.3. Cyclisation par l’intermédiaire d’espèces radicalaires
IV.4. Réarrangements [2,3]-sigmatropiques
V. Conclusion
Chapitre 2 : Oxyamination d’alcoxyamines insaturées catalysée par des complexes de rhodium(III)
I. Rappels bibliographiques : Activation C–H catalysée par des complexes de rhodium(III)
I.1. Activation de liaisons Csp2–H
I.1.1. Formation de liaisons C–C
I.1.2. Formation de liaisons C–Y
I.2. Activation de liaisons Csp3–H
I.2.1. Activation de liaisons C–H allyliques
I.2.2. Activation de liaisons C–H benzyliques
I.2.3. Activation de liaisons Csp3–H non activées
II. Objectif du projet
II.1. Tests préliminaires
II.2. Rappels bibliographiques sur les réactions d’oxyamination cyclisantes de composés alcénylés
II.2.1. Oxyamination cyclisante à partir d’amines alcénylées
II.2.2. Oxyamination cyclisante à partir d’alcools alcénylés
II.2.3. Oxyamination intramoléculaire à partir d’alcoxyamines
III. Synthèse d’éthers insaturés d’alcoxyamines
III.1. Stratégie générale
III.2. Synthèse d’alcoxyamines insaturées contenant des substituants aliphatiques
III.2.1. Synthèse d’O-bis-homoallyloxyamines insaturées N-tosylées possédant une double liaison monosubstituée
III.2.2. Synthèse d’O-bis-homoallyloxyamines insaturées N-tosylées possédant
une double liaison di- ou trisubstituée
III.2.3. Synthèse d’O-5-hexényloxyamines insaturées N-tosylées
III.2.4. Synthèse d’O-bis-homoallyloxyamines N-protégées
III.3. Synthèse d’alcoxyamines insaturées contenant des substituants possédant des hétéroatomes
III.3.1. Synthèse d’alcoxyamines bis-homoallyliques insaturées contenant un acétonide
III.3.2. Synthèse d’alcoxyamines bis-homoallyliques insaturées contenant un alcool ou un éther silylé
III.3.3. Synthèse d’alcoxyamines bis-homoallyliques insaturées contenant une amine protégée
IV. Optimisation des conditions réactionnelles
V. Champ d’application et limites
V.1. Influence de la nature des substituants
V.2. Influence de la substitution de la double liaison.
V.3. Formation de tétrahydropyranes
V.4. Influence du groupement protecteur de l’azote
V.5. Coupure du groupement tosyle
V.6. Valorisation de la méthode : accès à des dérivés bicycliques
VI. Etude du mécanisme
VI.1. Hypothèses
VI.2. Eléments pour appuyer les hypothèses mécanistiques
VI.3. Proposition de mécanisme
VII. Conclusion
Chapitre 3 : Agrandissements de pyrrolidines 2-iodométhylées
I. Introduction
II. Résultats préliminaires
II.1. Iodocyclisation d’O-bis-homoallyloxyamines
II.2. Fluoration d’oxazinanes iodométhylés
III. Rappel bibliographiques sur l’agrandissement de pyrrolidines
III.1. Agrandissement de pyrrolidines sous contrôle thermodynamique
III.1.1. Cas des pyrrolidines 2-halométhylées
III.1.2. Agrandissement de prolinols
III.2. Agrandissement de pyrrolidines sous contrôle cinétique
III.2.1. A partir de pyrrolidines 2-halogénées
III.2.2. A partir de prolinols
IV. Comparaison avec notre résultat préliminaire
V. Résultats et discussion
V.1. Passage par un aziridinium
V.2. Agrandissement de pyrrolidines en deux temps
V.3. Champ d’application
V.3.1. Variation du nucléophile
V.3.2. Cas des énolates et alcoolates de sodium
V.3.3. Cas particulier d’AgBF4
VI. Conclusion
Conclusion générale
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