Soutenance mémoire
Médiateurs cytotoxiques
Protéines granulaires des éosinophiles
– Le granule de l’éosinophile contient la protéine majeure basique (MBP : major basic protein) constituant le core du granule et plusieurs autres protéines (ECP : eosinophil cationic protein, EPO : eosinophil peroxydase, EON : eosinophil derived neurotoxin).
– La MBP et l’ECP, protéines non enzymatiques, peuvent être considérées comme de véritables médiateurs de l’allergie car elles ont des propriétés très puissantes : ciliotoxicité pour l’épithélium bronchique, destructioncellulaire, et une activation non-spécifique des mastocytes.
Radicaux libres de l’oxygène
– La production de radicaux libres de l’oxygène (principalement peroxyde d’hydrogène, anion superoxyde et radical hydroxyl) fait partie de la fonction essentielle de certaines cellules comme les phagocytes (neutrophiles et macrophages), éosinophiles et plaquettes.
– Ils ont une activité cytotoxique. Leur rôle dans les mécanismes del’allergie est suggéré mais non encore démontré.
Cytokines
– Certaines cytokines comme le TNFα ont des propriétés toxiques importantes et seraient responsables de la nécrose de certaines cellules inflammatoires ou de structure.
Protéines des systèmes d’activation plasmatique
– Le système des kinines, des facteurs de la coagulation, d’activation du complément et de la fibrinolyse est impliqué dans la physiopathologie de l’inflammation allergique, mais son importance reste à déterminer.
– Le système du complément a comme effets biologiques :
o la lyse des cellules et des agents infectieux,
o le chimiotactisme et l’activation des polynucléaires,
o la libération d’histamine par les mastocytes (anaphylatoxines C3a et C5a),
o l’élimination des complexes antigène-anticorps.
– L’activation du complément peut emprunter deux voies (cf. Figure 5) : la voie classique, activée par les complexes antigène-anticorps et la voie alterne, activée par certains polysaccharides bactériens.
Monoxyde d’azote
– L’activation de NO-synthases conduit à la formation de l’oxyde nitrique ou monoxyde d’azote à partir de l’acide aminé L-arginine.
– C’est à la fois un messager intercellulaire, un neuromédiateur, un puissant vasodilatateur et un agent cytotoxique qui se combine aux radicaux libres de l’oxygène pour former des peroxynitrites très réactifs. Ce radical libre gazeux a une durée de vie extrêmement courte, de l’ordre de quelques secondes.
– Son taux élevé n’est peut-être que le reflet de l’activation de NO-synthases par les médiateurs de l’inflammation.
Dans le tableau III, nous résumons l’effet des différents médiateurs en cause dans l’urticaire.
Mécanismes physiopathologiques
Les facteurs d’activation
Mécanismes immunologiques
– Dans la réaction d’hypersensibilité immédiate de type I, des allergènes introduits par voie digestive (aliments, médicaments), par voie systémique (médicaments), ou par voie transcutanée (piqûres d’insectes) induisent la synthèse d’lgE spécifiques.
– Lors d’un contact ultérieur, ces allergènes se fixent sur les IgE, ellesmêmes fixées par l’intermédiaire de leur récepteur à la surface des mastocytes et des basophiles. À condition d’être polyvalents, les antigènes effectuent une réticulation à la surface des cellules, cela amenant donc à des signaux d’activation intracellulaire, aboutissant à la libération des médiateurs néoformés présents dans les granules et à la synthèse de novo des substances membranaires d’origine lipidique. La réaction urticarienne apparaît dans les minutes qui suivent le contact avec l’allergène et régresse en 30 à 60 minutes.
– Dans certains types d’urticaire, par exemple d’origine infectieuse, l’antigène forme avec son anticorps de type IgG ou IgM un complexe immun qui se fixe sur la paroi des vaisseaux et active le complément. Il y a alors libération de différents facteurs, en particulier le C3a et le C5a. qui entraînent une vasodilatation et une augmentation de la perméabilité vasculaire soit par action directe sur les vaisseaux, soit en activant les mastocytes et les basophiles, et sont chimiotactiques pour les neutrophiles.
Mécanismes non immunologiques
– Certaines substances chimiques, alimentaires, médicamenteuses, ou divers facteurs physiques, comme le froid, la chaleur, les vibrations, stimulent directement la membrane du mastocyte, entraînant la libération des médiateurs.
– D’autres agissent en modifiant le métabolisme de l’acide arachidonique.
Ainsi, l’acide acétylsalicylique et certains AINS inhibent la voie de la cyclo-oxygénase, au profit de celle de la lipo-oxygénase. Il y a alors une synthèse accrue de leucotriènes dont certaines ont une activité vasodilatatrice.
– Dans l’urticaire cholinergique, l’acétylcholine est libérée par les terminaisons nerveuses sensitives par neuroréflexe secondaire à la perception par le système nerveux central de l’élévation de la température locale et il y a, par la suite, libération d’histamine.
– Le complément peut être activé directement, sans l’intermédiaire d’anticorps, par des endotoxines bactériennes, les produits de contraste iodés, certains venins, libérant ainsi les facteurs C3a et C5a. Ces deux produits de dégradation ainsi qu’un facteur C
-kinine sont synthétisés en quantité exagérée en cas de déficit en inhibiteur de la choline-estérase, expliquant les manifestations œdémateuses de l’œdème angioneurotique acquis ou héréditaire.
– L’urticaire et l’angio-œdème peuvent aussi être secondaires à l’apport excessif de substances riche en histamine, en particulier d’origine alimentaire.
Facteurs sériques entraînant la libération d’histamine, autres que les allergènes
– Une injection de sérum analogue chez les sujets présentant une urticaire chronique entraine dans les 30 à 60 % des cas une réaction érythémateuse et papuleuse dont l’intensité serait proportionnelle à la sévérité de l’urticaire. Ce sérum est aussi capable d’induire in vitro la libération d’histamine par des basophiles circulants et des mastocytes cutanés de sujets sains.
– En 1993, l’équipe de Oreaves démontre que des IgE sériques capables de libérer de l’histamine à partir de basophiles peuvent être bloquées par du FcεRI soluble. Les auteurs en déduisent que le FcεRI représente la cible d’auto-anticorps de type IgG 1et/ou IgG 3 , des études ultérieures montrant que l’épitope se trouve au niveau de la chaîne αdu récepteur.
– C’est la libération d’histamine à partir de basophiles qui reste le meilleur test de détection.
– Le dosage des anticorps par méthode ELISA paraît encore peu satisfaisant et le western-blot peut donner des résultats faussement positifs, mettant en évidence des anticorps non fonctionnels.
– En effet, ces anticorps, présents dans 20 à 40 % des urticaires chroniques, sont pour la plupart biologiquement actifs mais tous ne le sont pas. Cela dépend certainement de plusieurs facteurs : affinité plus ou moins importante vis-à-vis des sites antigéniques, activation du complément par la voie classique.
– Certaines urticaires chroniques pourraient ainsi être un modèle de maladie auto-immune par l’activation des récepteurs. On sait d’ailleurs depuis longtemps qu’il existe souvent des manifestations d’auto-immunité, en particulier thyroïdienne, au cours de l’urticaire.
La réaction d’allergie immédiate et l’urticaire
Les allergènes
– Les allergènes sont des antigènes particuliers susceptibles de déclencher des réponses immunes médiées par les IgE et/ou les lymphocytes T et, de ce fait être responsables des symptômes cliniques des sujets allergiques.
– Selon leur mode d’introduction, on distingue :
o les pneumallergènes (inhalés),
o les trophallergènes (ingérés),
o les allergènes professionnels,
o les allergènes médicamenteux,
o les venins d’hyménoptères.
– Ils peuvent tous être responsables d’urticaires.
– Actuellement, de nombreux allergènes dont la nomenclature est codifiée ont été clonés et séquencés.
Les immunoglobulines E
Découvertes simultanément en 1967 par Ishizaka et Johansson, les IgE représentent l’isotype essentiel des immunoglobulines responsables de la réaction d’hypersensibilité immédiate.
Structure des IgE
– Comme les autres immunoglobulines, les IgE sont formées par quatre chaînes polypeptidiques liées par des ponts covalents disulfures. (Cf. figure 8).
Conséquences fonctionnelles de l’activation des récepteurs des IgE
– C’est grâce aux récepteurs des IgE que certaines cellules sont activées ou transmettent leur activité. Les mécanismes induisent la libération de médiateurs préformés et stockés dans les granules et de médiateurs néoformés : métabolites de l’acide arachidonique et cytokines.
– Les médiateurs préformés (histamine notamment) ont une action vasoactive, chimiotactique ou cytotoxique et constituent la conséquence, le signal et le système d’amplification de la réaction d’hypersensibilité immédiate.
– Les médiateurs vasoactifs sont responsables des phénomènes immédiats de la réaction allergique apparaissant dans les minutes suivant le contact avec l’allergène.
– Les médiateurs chimiotactiques (dont les cytokines) entraînent une cascade de réactions avec migration de cellules aussi différentes que les polynucléaires éosinophiles, macrophages, lymphocytes, plaquettes et aboutissant à une pérennisation de la réaction en un processus inflammatoire qui se manifeste par une réaction qualifiée de non immédiate car débutant dans les 2 à 4 heures après le contact avec l’allergène, se poursuivant plusieurs heures. Cette seconde réaction est directement en cause dans l’apparition et/ou l’aggravation de l’hyperréactivité non spécifique caractérisée par une réaction du patient à des stimuli non allergiques tels que des polluants atmosphériques dans le cas de l’allergie respiratoire, les bains chauds et les stimulations mécaniques de la peau dans le cas de l’urticaire.
Activation immunologique et non immunologique du mastocyte
Les mastocytes qui jouent un rôle fondamental dans les processus inflammatoires et allergiques peuvent être activés par un grand nombre de stimuli.
Activation immunologique spécifique des mastocytes
Rôle du FcεRI dans l’activation des mastocytes
– Parmi les modalités d’activation mastocytaire, on peut citer :
o l’addition d’antigènes à des mastocytes sensibilisés avec des IgE spécifiques,
o l’addition d’anti-IgE à des cellules portant des IgE à leurs surfaces,
o l’agrégation directe des FcεRI avec des anticorps anti récepteurs,
o l’addition d’un oligomère d’IgE préformé à des mastocytes exprimant des FcεRI libres,
o l’addition de lectines qui ont la capacité d’agréger des glycoprotéines de surface pouvant être soit des IgE soit des FcεRI directement.
– L’activation des mastocytes présente une particularité importante caractérisée par une affinité très élevée du FcεRI pour l’IgE (Cf. figure10) qui est due à une faible constante de dissociation qui rend cette association pratiquement irréversible. On estime entre 10 5 et 10 6 FcεRI par cellule, mais l’agrégation de 100 molécules seulement est suffisante pour induire une activation. Il a également été estimé qu’une réponse sécrétoire maximale est obtenue seulement avec 10% des récepteurs agrégés.
– L’affinité élevée du récepteur pour l’IgE, ainsi que le nombre limité de ces récepteurs nécessaires à l’activation cellulaire sont la traduction de l’extrême efficacité des mastocytes à libérer des médiateurs au cours de l’hypersensibilité immédiate.
Voies alternatives d’activation mastocytaire
Il existe d’autres mécanismes d’activation impliqués soit dans les processus de défense de l’hôte, soit dans le déclenchement de certaines pathologies inflammatoires. Plusieurs sécretagogues sont capables d’activer les mastocytes mais les différents types mastocytaires ont des réponses pharmacologiques différentes. Parmi ces substances, on peut citer :
– les anaphylatoxines (C3a, C5a), les neuropeptides (substance P, neurotensine), le peptide intestinal vasoactif(PIV), la somatostatine, les peptides du venin d’abeille, le composé 48/80, la polylysine et la polymyxine. La plupart de ces substances sont des polycations qui activent les cellules par une stimulation directe des protéines G [35].
– HRF (histamine releasing factor ) a pu être identifiée. Ces molécules peuvent être synthétisées par une variété de cellules, notamment les lymphocytes T et B, les macrophages alvéolaires, les plaquettes, les monocytes, les fibroblastes et les neutrophiles [52]. Ces substances sont présentes dans les liquides de lavage nasal d’individus atopiques [37], de liquides de lavage bronchoalvéolaire de patients atteints de fibrose pulmonaire ainsi que dans les tissus cutanés ayant été le siège d’une réaction retardée. Parmi les HRF, on peut citer le MCAF (monocytechemotactic and activating factor), le MCP1 (monocyte chemotactic protein-l), le MIP 1 a (macrophage inflammatory protein-l a).
– Les défensines sont des peptides cationiques dérivés des neutrophiles qui, en plus de leur activité microbicide, sont capables d’activer les mastocytes. Les défensines produites par les neutrophiles sont de puissants sécrétagogues qui activent les mastocytes via les protéines G et sont donc considérées comme un moyen de communication entre les neutrophiles et les mastocytes pour mener des actions conjugués contre les agents infectieux.
– un certain nombre d’allergènes communs présents dans le venin d’abeille (phospholipase A2 ), dans les extraits d’acariens (Der p1 qui est une sérine protéase) et de certains parasites sont capables d’induire la dégranulation de mastocytes et de basophiles ainsi que la production d’IL . Ces molécules douées d’activité enzymatique sont en effet capables d’activer directement les mastocytes et les basophiles en l’absence d’IgEspécifiques.
CLASSIFICATION DES URTICAIRES
– La classification de l’urticaire est le plus souvent basée sur les caractéristiques cliniques plutôt que sur l’étiologie.
– Pour séparer l’urticaire aiguë de l’urticaire chronique, on a utilisé arbitrairement la durée de six semaines de symptômes quotidiens ou presque quotidiens.
– L’œdème de Quincke peut accompagner les lésions urticariennes.
– Les autres catégories d’urticaire comprennent les urticaires dues à un agent chimique (pneumallergène, trophallergène, médicament, contact avec une substance, venins d’hymenoptère), les urticaires d’origine infectieuse et les urticaires physiques.
– L’urticaire physique résulte d’un stimulus spécifique. Les sous-types comprennent l’urticaire aquagenique, cholinergique, au froid, à la chaleur, retardée à la pression, le dermographisme urticarien, l’urticaire solaire et l’urticaire vibratoire.
Classification selon la durée d’évolution
Urticaire aiguë
– L’urticaire aiguë, est par définition l’apparition de papules survenant pendant moins de 6 semaines.
– Les lésions individuelles disparaissent généralement en moins de 24 heures, surviennent plus fréquemment chez les enfants, [54] et sont souvent associés à l’atopie.
– Entre 20% et 30% des patients présentant une urticaire aiguë évoluent vers l’urticaire chronique ou récurrente.
– Les données suggèrent que l’étiologie de l’urticaire aiguë est idiopathique dans environ 50% des cas, due à des infections respiratoires dans 40%, aux médicaments dans 9 %, et à des aliments dans 1%.
– L’urticaire aiguë médiée par le complément peut être déclenchée par une maladie sérique, des réactions transfusionnelles, et les infections virales ou bactériennes.
Urticaire chronique
– L’urticaire chronique est définie comme l’apparition de papules cutanées qui surviennent à des intervalles réguliers (généralement quotidien) pendant plus de 6 semaines avec des lésions individuelles variant de 4 à 36 heures.
– En établir la cause est difficile et de nombreux cas restent idiopathiques.
– Selon certaines estimations, les urticaires physiques comptent pour environ 35% des cas d’urticaire chronique, tandis que la vascularite urticarienne représente environ 5% pour les études qui considèrent cette entité comme une urticaire [55].
– Un petit pourcentage d’urticaire chronique est causé par une infection ou une pseudoallergie.
– Bien que de nombreux cas d’urticaire chronique restent classés comme idiopathiques, une étiologie auto-immune peut être retrouvée avec une fréquence de 5 à 10%. [54, 56] En général, l’urticaire chronique est plus répandue chez les femmes, avec un ratio de 0.5.
Classification selon l’agent causal
Urticaire due à un agent chimique
Urticaire due à l’ingestion d’un aliment
Certaines aliments (trophallergènes) sont pourvoyeurs d’urticaire le plus souvent aiguë tels que les poissons et les crustacées. Les lesions peuvent aller jusqu’à l’œdème de Quincke et au choc anaphylactique. Cette urticaire sera plusdevellopée dans la partie diagnostic étiologique.
Urticaire d’origine médicamenteuse
– L’urticaire aiguë induit par les aliments, les médicaments (notamment, les ß-lactamines), les insectes, le contact avec un agent externe, ou des parasites est souvent dépendante des IgE.
– Les opioïdes, des myorelaxants, les agents de contraste iodés, et la vancomycine sont souvent la cause d’urticaire par dégranulation des mastocytes et libération directe de médiateurs pro-inflammatoires.
– L’acide acétylsalicylique (aspirine) et les AINS peuvent provoquer une urticaire aiguë par leurs effets sur le métabolisme de l’acide arachidonique.
Urticaire de contact
L’urticaire de contact est définie comme l’apparition de papules urticariennes sur le site où un agent externe est en contact avec la peau ou les muqueuses.
Les urticaires de contact peuvent être subdivisées en allergique (impliquant les IgE) ou non-allergique (IgE-indépendante). (Cf tableau IV)
– L’urticaire de contact allergique survient chez les personnes sensibilisées aux allergènes environnementaux comme les plantes, les animaux, les aliments ou à des allergènes professionnels tels que des gants enlatex chez les travailleurs de la santé.
– L’urticaire de contact non allergique survient à la suite des effets directs de l’agent urticant sur les vaisseaux sanguins. Des exemples d’agents urticants communs sont l’acide sorbique dans les collyres, l’aldéhyde cinnamique dans les cosmétiques et les produits chimiques dérivés de l’ortie (Urtica dioica), qui comprennent l’histamine, l’acétylcholine et la sérotonine.
Urticaire d’origine infectieuse
Les viroses (hépatite virale B, mononucléose infectieuse, …), parasitoses (giardiase, lambliase, …) et les infections bacteriennes (streptocoques, …)peuvent être à l’origine d’une urticaire.
Urticaire physique
Les urticaires physiques sont celles qui peuvent affecter le plus sévèrement la qualité de vie./
Les lésions d’urticaires physiques sont généralement localisées au niveau de la zone stimulée et régressent dans les 2 heures à l’exception de l’urticaire retardé à la pression et du dermographisme. [57]
– Si un patient a des antécédents de papules durant moins d’une heure, la présence d’une urticaire physique devrait être suspectée. [54, 55]
– Le dermographisme – la forme la plus courante d’urticaire physique – n’est pas associé à une maladie systémique, l’atopie, les allergies alimentaires, ou l’auto-immunité. [54]
– À l’inverse, les patients souffrant d’urticaire retardée à la pression peuvent présenter des symptômes systémiques tels que malaise,syndromes pseudo-grippaux, et arthralgies.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPEL SUR L’URTICAIRE
I. HISTORIQUE
II. EPIDEMIOLOGIE
II.1. Prévalence
II.2. Facteurs de risque
III PHYSIOPATHOLOGIE
III.1. Rappels sur l’hypersensibilité
III.2. Eléments intervenants dans la physiopathologie
III.2.1. Les cellules
III.2.2. Les médiateurs
III.3. Mécanismes physiopathologiques
III.3.1. Les facteurs d’activation
III.3.2. Points particuliers
III.3.3. La réaction d’allergie immédiate et l’urticaire
III.3.4. Activation immunologique et non immunologique du mastocyte
IV. CLASSIFICATION
IV.1. Urticaire aiguë
IV.2. Urticaire chronique
IV.3. Urticaire de contact
IV.4. Urticaire physique
V. DESCRIPTION CLINIQUE
V.1. Les lésions élémentaires
V.2. Les formes cliniques
VI. DIAGNOSTIC
VI.1. Positif
VI.2. Différentiel
VI.2.1. Diagnostic différentiel avec l’urticaire superficielle
VI.2.4. Diagnostic différentiel de l’urticaire profonde
VI.3. Etiologique
VI.3.1. Enquête étiologique
VI.3.2. Etiologies
VIIPRISE EN CHARGE
VII.1. Buts
VII.2. Moyens
VII.2.1. Principes du traitement
VII.2.2. Les molécules
VII.3. Conduite du traitement
VII.4. Résultats
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I. DEFINITION D’UN CAS D’URTICAIRE
II. BUTS
III. OBJECTIFS
IV. CADRE D’ETUDE
IV.1. Clinique dermatologique du CHU A. Le Dantec
IV.2. Service de dermatologie de l’Institut d’Hygiène Social
IV.3. Service d’accueil des urgences médicales du CHU A. Le Dantec
V. PATIENTS ET METHODES
VI. ANALYSE STATISTIQUE
RESULTATS
I. ANALYSE UNIVARIEE
I.1. Epidémiologie
I.1.1. Prévalence hospitalière
I.1.2. Données sociodémographiques
I.2. Données cliniques
I.3. Données paracliniques
I.4. Prise en charge
I.5. Evolution
II. ANALYSE BIVARIEE
DISCUSSION
I. REPRESENTATIVITE, BIAIS ET LIMITES D’ETUDE
II. DISCUSSION
II.1. Epidémiologie
II.2. Les données cliniques
II.3. Les données paracliniques
II.4. Prise en charge thérapeutique
II.5. Evolution
III. ASPECTS ETHIQUES
IV. ASPECTS FINANCIERS
CONCLUSION
RECOMMANDATIONS
REFERENCES
ANNEXES
